артлегиа в Санкт-Петербурге

Действующее вещество

Олокизумаб.

Показания к применению

Препарат Артлегиа показан к применению у взрослых в возрасте от 18 лет.

Терапия пациентов 18 лет и старше с ревматоидным артритом средней или высокой степени активности в комбинации с метотрексатом, при недостаточной эффективности терапии метотрексатом или ингибиторами фактора некроза опухоли (иФНО).

Патогенетическая терапия синдрома высвобождения цитокинов при новой коронавирусной инфекции (COVID-19) среднетяжелого и тяжелого течения.

Фармакологические свойства

Олокизумаб представляет собой гуманизированное (с присоединенным гипервариабельным участком) моноклональное антитело, относящееся к изотипу иммуноглобулина (immunoglobulin, Ig) 04/каппа. Олокизумаб селективно связывается с человеческим ИЛ-6 и эффективно нейтрализует эффекты ИЛ-6 in vivo и in vitro. Полученные данные свидетельствуют о том, что олокизумаб не связывается в значительной степени с другими молекулами семейства ИЛ-6 и не влияет на их функционирование, а также не активирует сигнальный путь ИЛ-6.

Фармакодинамика

В клиническом исследовании 2а фазы RA0010 однократное подкожное введение олокизумаба в дозе 1 мг/кг и 3 мг/кг пациентам с ревматоидным артритом (РА) приводило к снижению среднего значения (± стандартное отклонение) содержания С-реактивного белка (СРБ) в плазме крови в течение первых 24 часов после введения препарата, продолжавшегося в течение 7 дней от начала лечения (исходное содержание СРБ составляло 9,4 (±11,1) мг/л и 3,4 (±2,7) мг/л, через 24 часа после введения 5,7 (±6,8) мг/л и 2,9 (±3,1) мг/л, через 7 дней после введения 0,6 (±0,6) мг/л и 0,5 (±0,4) мг/л, соответственно). После однократного введения содержание СРБ сохранялось на низком уровне в течение 10 недель. В исследованиях 2 фазы RA0056 и RA0083 у пациентов с ревматоидным артритом средней или высокой степени активности при многократном введении олокизумаба в дозе от 60 до 480 мг/мес в течение 12 недель также было продемонстрировано устойчивое снижение содержания СРБ в плазме крови. Среднее геометрическое содержания СРБ в плазме по группам лечения составляло от 5,0 до 11,3 мг/л до введения препарата, и не превышало 1 мг/л для всех исследованных доз через 1 неделю после начала лечения и далее в течение всего периода терапии.

В двойных слепых контролируемых исследованиях третьей фазы CREDO1, CREDO2 у пациентов с ревматоидным артритом средней или высокой степени активности, недостаточно контролируемым метотрексатом, и в исследовании CREDO3, у пациентов с ревматоидным артритом средней или высокой степени активности с недостаточным клиническим ответом на терапию ингибиторами фактора некроза опухоли (иФНО), также было показано, что подкожное введение олокизумаба в дозе 64 мг каждые 2 недели (к2н) или 64 мг каждые 4 недели (к4н) вызывало снижение среднего содержания СРБ в плазме до нормальных значений через 2 недели после начала терапии. Низкое содержание СРБ в плазме крови сохранялось в течение 24 недель на протяжении всего периода лечения.

Клиническая эффективность:

Эффективность подкожного введения олокизумаба была изучена в трех рандомизированных двойных слепых контролируемых многоцентровых исследованиях 3 фазы.

В исследованиях CREDO1 и CREDO2 принимали участие 428 и 1648 пациентов с ревматоидным артритом средней или высокой степени активности, недостаточно контролируемым метотрексатом. Пациенты получали олокизумаб в дозе 64 мг каждые 2 недели (к2н) и каждые 4 недели (к4н), или плацебо в течение 24 недель одновременно с фоновой терапией метотрексатом в дозе от 15 до 25 мг/нед (или ≥10 мг/нед при наличии документально подтвержденной непереносимости более высоких доз). В случае отсутствия ответа на терапию после 14 недель лечения пациентам могли быть дополнительно назначены сульфасалазин и/или гидроксихлорохин.

В исследовании CREDO3 принимали участие 368 пациентов с ревматоидным артритом средней или высокой степени активности с недостаточным ответом на предшествующую терапию иФНО. Пациенты получали олокизумаб в дозе 64 мг к2н и к4н в течение 24 недель или плацебо в течение 16 недель. Через 16 недель от начала лечения пациенты из группы плацебо были повторно рандомизированы для получения олокизумаба в дозе 64 мг к2н и к4н до завершения 24-недельного периода лечения. Все пациенты одновременно получали фоновую терапию метотрексатом в дозе от 15 до 25 мг/нед (или >10 мг/нед при наличии документально подтвержденной непереносимости более высоких доз). В случае отсутствия ответа на терапию после 14 недель лечения пациентам могли быть дополнительно назначены сульфасалазин и/или гидроксихлорохин.

Применение олокизумаба в обеих дозировках совместно с Метотрексатом было значительно эффективнее совместного применения метотрексата и плацебо, и приводило к уменьшению выраженности симптомов ревматоидного артрита, а также позволяло достичь низкой активности заболевания или ремиссии у большего количества пациентов. При анализе эффективности олокизумаба в исследованиях CREDO1, CREDO2 и CREDO3 частота ответа, измеренная по ACR20 (Критерий эффективности ответа на терапию ревматоидного артрита Американской коллегии ревматологов), оценивалась в зависимости от региона, пола, возраста, веса и индекса массы тела на момент включения в исследование, тяжести заболевания, времени с момента установления диагноза, длительности предшествующего применения метотрексата, серологического статуса. Никакие из вышеперечисленных переменных не оказали значимого влияния на ответ на терапию олокизумабом. Воздействие олокизумаба было заметным уже через 4 недели лечения, выраженный эффект развивался приблизительно через 12 недель от начала введения препарата и сохранялся в течение не менее чем 24 недель двойного слепого исследования, а также на протяжении 82 недель открытого исследования CREDO4, в которое входили пациенты, завершившие исследования CREDO1, CREDO2 и CREDO3.

В открытом продолженном исследовании CREDO4 терапия метотрексатом была отменена у 111 пациентов, преимущественно из-за развития нежелательных явлений. После прекращения применения метотрексата у данных пациентов, перешедших на монотерапию олокизумабом, не отмечено нарастания активности ревматоидного артрита.

Фармакокинетика

Абсорбция

Биодоступность олокизумаба оценивалась на основании данных, полученных для 173 пациентов с легким или умеренным ревматоидным артритом, получавших олокизумаб в различных дозах в течение 12 недель, объединенных с данными, полученными у 40 пациентов с легким или умеренным ревматоидным артритом после однократного введения различных доз олокизумаба и данными, полученными у 41 здорового добровольца после однократного введения различных доз олокизумаба. При подкожном введении биодоступность составляет 63 %.

После однократного подкожного введения олокизумаба пациентам с легким или умеренным ревматоидным артритом в дозах от 0,3 до 6 мг/кг максимальная концентрация препарата в плазме крови (Cmax) дозозависимо возрастала. Время достижения Cmax составляло от 4 до 12 дней, при этом поддающиеся определению уровни олокизумаба сохранялись приблизительно до 16 недель.

После однократного подкожного введения олокизумаба в дозе 64 мг пациентам с ревматоидным артритом средней и тяжелой степени, недостаточно контролируемым на фоне лечения метотрексатом, Cmax достигалась в среднем через 7-10 дней (Таблица 1).

При многократном введении концентрация олокизумаба в плазме крови нарастала в течение начального периода терапии и достигала равновесного состояния через 16 (64 мг к4н) и 14 (64 мг к2н) недель от начала лечения (Таблица 1, Рисунок 1).

Таблица 1. Фармакокинетические параметры олокизумаба после подкожного введения пациентам с РА средней и тяжелой степени

РА - ревматоидный артрит; ОКЗ - олокизумаб; к2н - каждые 2 недели; к4н - каждые 4 недели; Cmax - максимальная концентрация препарата в плазме крови; AUC0-tau - площадь под кривой концентрация-время; tmax - время достижения максимальной концентрации препарата; *AUC0-tau для введения к4н рассчитывалась за период 672 часа (28 дней) и для введения к2н за период 336 часов (14 дней)

Рисунок 1. Динамика нарастания минимальной концентрации (Cthrough) при многократном подкожном введении пациентам с ревматоидным артритом средней и тяжелой степени

Биотрансформация

Не применимо к моноклональным антителам. Ожидаемым метаболизмом является деградация до небольших неактивных пептидов и аминокислот. Однако было показано, что олокизумаб обращал ингибиторный эффект ИЛ-6 на активность некоторых ферментов CYP, вовлеченных в метаболизм других препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Элиминация

Оценки клиренса олокизумаба у пациентов с легким или умеренным ревматоидным артритом составляли 0,17 л/сут (доля относительной стандартной ошибки [% ОСО] = 4,9 %) с низкой или средней индивидуальной вариабельностью.

Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость

Уровень снижения СРБ у пациентов с активным ревматоидным артритом, получавших олокизумаб, не зависел от дозы препарата. Кроме того, у пациентов с легким и умеренным ревматоидным артритом была выявлена положительная корреляция концентрации олокизумаба в плазме с уровнем нейтропении, повышением уровней АСТ, АЛТ и триглицеридов в плазме, хотя величина эффекта была невелика. Также к 14 дню после введения олокизумаба наблюдалось стойкое снижение уровня VEGF и амилоидного сывороточного белка А во всех терапевтических группах без зависимости от дозы.

Фармако-терапевтическая группа

Иммунодепрессанты; ингибиторы интерлейкинов.

Передозировка

В клинических исследованиях случаев передозировки не наблюдалось. Однако дополнительные клинические данные показывают, что общий профиль безопасности олокизумаба у пациентов, получавших препарат в дозе 240 мг к2н (480 мг в месяц) в течение 12 недель сопоставим с общим профилем безопасности у пациентов, получавших препарат в рекомендованной дозе.

Дети

Данные о передозировке у детей отсутствуют.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Активные инфекционные заболевания (в том числе и туберкулез).

Детский возраст до 18 лет.

Наследственная непереносимость фруктозы (препарат содержит сорбитол).

Период грудного вскармливания.

Меры предосторожности

С осторожностью

• У пациентов с серьезными или оппортунистическими инфекциями в анамнезе; с сопутствующими заболеваниями и состояниями, являющимися факторами риска развития инфекций (сахарный диабет, почечная недостаточность, прием иммуносупрессивных препаратов, пожилой возраст и др.).
• У пациентов, контактировавших с больными туберкулезом. Перед применением препарата Артлегиа у таких пациентов следует оценить соотношение риска и пользы применения препарата.
• У пациентов с дивертикулитом или перфорациями кишечника в анамнезе и другими факторами риска перфорации кишечника.
• У пациентов с нарушениями функции печени и печеночной недостаточностью.

Особые указания

Анафилактические или анафилактоидные реакции: введение препаратов, содержащих белки, может быть связано с возникновением иммунологических/аллергических или неиммунологических реакций повышенной чувствительности к препарату, которые могут быть тяжелыми. Эти реакции могут возникать в виде острой инфузионной реакции, аллергической реакции или реакции гиперчувствительности замедленного типа. Таким образом, первое введение препарата Артлегиа следует выполнять в медицинском учреждении, где имеются лекарственные средства и оборудование для купирования анафилактических и анафилактоидных реакций. В клинических исследованиях был отмечен случай серьезной анафилактической реакции на введение препарата Артлегиа.

Почечная недостаточность: пациентов с почечной недостаточностью не включали в клиническое исследование препарата Артлегиа. В связи с отсутствием данных следует соблюдать осторожность при применении препарата Артлегиа у пациентов с нарушениями функции почек.

Вакцинация: безопасность иммунизации живыми вакцинами на фоне применения ингибиторов ИЛ-6, в том числе олокизумаба, не установлена. Пациентов с необходимостью вакцинации живыми вакцинами не включали в клиническое исследование.

Злокачественные новообразования: данные о безопасности применения олокизумаба у пациентов со злокачественными новообразованиями отсутствуют, риск развития злокачественных опухолей на фоне терапии препаратом Артлегиа не известен.

Применение препарата Артлегиа без метотрексата: возможна отмена терапии метотрексатом при возникновении непереносимости метотрексата. По данным исследования CREDO4, отмена метотрексата в таких случаях не приводила к снижению эффективности лечения.

Применение при РА

Инфекции: для пациентов, получающих иммуносупрессивные препараты, включая блокаторы сигнального пути ИЛ-6, характерна повышенная частота развития инфекций. Применение препарата Артлегиа связано с повышенным риском развития или активизацией инфекций. Не следует начинать терапию препаратом Артлегиа пациентам с инфекциями в активной фазе. Следует с осторожностью провод ить лечение препаратом Артлегиа пациентов, имеющих факторы риска развития инфекций. При развитии серьезных инфекций терапию препаратом Артлегиа следует прекратить. Пациентов следует проинструктировать о возможных признаках и симптомах развития инфекции, требующих немедленного обращения к врачу.

Туберкулезная инфекция: перед началом терапии препаратом Артлегиа необходимо провести обследование пациента на наличие латентной формы туберкулезной инфекции. Пациентам с выявленной латентной формой туберкулезной инфекции перед началом терапии препаратом Артлегиа следует провести стандартный курс противотуберкулезной терапии.

Следует с осторожностью назначать препарат Артлегиа пациентам, находящимся в тесном контакте (совместное проживание или нахождение в других замкнутых пространствах, например, на рабочем месте, на общественных собраниях или в здании на протяжении длительных периодов в течение дня) с лицом, страдающим активным туберкулезом. Перед применением препарата Артлегиа у таких пациентов следует тщательно оценить соотношение риска и пользы применения препарата.

Риск перфорации желудочно-кишечного тракта: при применении ингибиторов сигнального пути ИЛ-6 известны случаи перфорации желудочно-кишечного тракта, в основном на фоне дивертикулита или других воспалительных заболеваний ЖКТ. У пациентов с ревматоидным артритом наблюдались случаи перфорации ЖКТ при применении олокизумаба, в том числе с летальным исходом. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Артлегиа у пациентов с дивертикулитом или перфорацией кишечника в анамнезе и другими факторами риска перфорации кишечника. При появлении желудочно-кишечных симптомов, таких как абдоминальная боль, на фоне лечения препаратом Артлегиа, следует незамедлительно провести обследование пациента.

Нарушения функции печени: применение препарата Артлегиа так же, как и других ингибиторов ИЛ-6, связано с повышением уровня АЛТ, АСТ и гамма-глутамилтрансферазы (см. раздел «Повышение активности печеночных трансаминаз и уровня билирубина»). Пациентов с уровнем АЛТ или АСТ ≥1,5*ВГН в популяции ревматоидного артрита не включали в клинические исследования. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Артлегиа у пациентов с нарушениями функции печени и печеночной недостаточностью.

Мониторинг лабораторных показателей крови: в клинических исследованиях было зарегистрировано снижение абсолютного числа нейтрофилов и лейкоцитов на фоне лечения препаратом Артлегиа и другими ингибиторами ИЛ-6. По данным применения других ингибиторов ИЛ-6, нейтропения на фоне лечения не приводила к повышению частоты инфекций. Пациентов с уровнем лейкоцитов <3,5 х 10⁹/л, уровнем нейтрофилов <2000 х 10⁶/л (<2000/мм³) в популяции ревматоидного артрита не включали в клинические исследования.

Применение при коронавирусной инфекции (COVID-19)

Инфекции: препарат Артлегиа не следует назначать пациентам с COVID-19, у которых имеется другая сопутствующая тяжелая активная инфекция. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Артлегиа у пациентов с хроническими и рецидивирующими инфекциями в анамнезе, а также при наличии сопутствующих заболеваний, которые предрасполагают к развитию инфекций (например, сахарный диабет, дивертикулит).

Нарушения функции печени: у пациентов с COVID-19 может наблюдаться повышенная активность АЛТ и АСТ, так как полиорганная недостаточность с поражением печени является осложнением COVID-19 тяжелого течения. Применение препарата Артлегиа так же, как и других ингибиторов ИЛ-6, связано с повышением уровня АЛТ, АСТ и гамма-глутамилтрансферазы (см. раздел «Повышение активности печеночных трансаминаз и уровня билирубина»). Пациентов с уровнем АЛТ или АСТ ≥3 х ВГН в популяции COVID-19 не включали в клинические исследования. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Артлегиа у пациентов с нарушениями функции печени и печеночной недостаточностью. У пациентов с COVID-19 следует осуществлять мониторинг активности АЛТ/АСТ в соответствии с клиническими рекомендациями.

Мониторинг лабораторных показателей крови: в клинических исследованиях было зарегистрировано снижение абсолютного числа нейтрофилов и лейкоцитов на фоне лечения препаратом Артлегиа и другими ингибиторами ИЛ-6. По данным применения других ингибиторов ИЛ-6, нейтропения на фоне лечения не приводила к повышению частоты инфекций. Пациентов с уровнем лейкоцитов <2 х 10⁹/л, уровнем нейтрофилов <500 х 10⁶/л (<500/мм³) в популяции COVID-19 не включали в клинические исследования.

Риск перфорации желудочно-кишечного тракта: при применении ингибиторов сигнального пути ИЛ-6 известны случаи перфорации желудочно-кишечного тракта, в основном на фоне дивертикулита или других воспалительных заболеваний ЖКТ. У пациентов с COVID-19 единичные случаи перфорации ЖКТ при применении олокизумаба, в том числе с летальным исходом наблюдались на пострегистрационном этапе применения. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Артлегиа у пациентов с дивертикулитом или перфорацией кишечника в анамнезе и другими факторами риска перфорации кишечника. При появлении желудочно-кишечных симптомов, таких как абдоминальная боль, на фоне лечения препаратом Артлегиа, следует незамедлительно провести обследование пациента.

Взаимодействие

Одновременное применение с метотрексатом не влияло на экспозицию олокизумаба. Не ожидается также влияния олокизумаба на экспозицию метотрексата при их одновременном применении, клинические данные отсутствуют. Во всех клинических исследованиях у пациентов с ревматоидным артритом олокизумаб применялся совместно с метотрексатом.

По результатам клинического исследования CREDO1 не сообщалось о случаях клинически значимых лекарственных взаимодействий олокизумаба с другими препаратами.

Экспрессия печеночных изоферментов системы CYP450 подавляется под действием цитокинов, таких как ИЛ-6, которые стимулируют хроническое воспаление. Таким образом, при проведении терапии средствами, ингибирующими действие цитокинов (например, олокизумаб), экспрессия изоферментов CYP450 может изменяться.

В исследовании in vitro на криоконсервированных гепатоцитах человека олокизумаб обращал ингибиторный эффект ИЛ-6 на активность CYP1A1/2, 2B6, 2C9, 3A4/5 и 2C19, а также на активность NTCP.

В исследовании у пациентов с активным ревматоидным артритом концентрации мидазолама (субстрата CYP3A4) и омепразола (субстрата CYP2C19) через 1 неделю после однократного введения олокизумаба снижались на 32 % и 26 % соответственно.

Влияние олокизумаба на ферменты CYP может быть клинически значимым для субстратов CYP450 с узким терапевтическим индексом, где доза подбирается индивидуально. Таким образом, следует принимать во внимание, что у пациентов с активным ревматоидным артритом может потребоваться коррекция доз препаратов, метаболизируемых данными изоформами CYP, после начала применения препарата Артлегиа.

После начала или прекращения применения препарата Артлегиа следует наблюдать за пациентами, получающими лекарственные средства в индивидуально подобранных дозах, которые метаболизируются посредством изоферментов CYP450 (список не является исчерпывающим): статины (симвастатин, ловастатин, аторвастатин); оральные контрацептивы; блокаторы кальциевых каналов; глюкокортикоиды (дексаметазон, метилпреднизолон); варфарин; хинидин; теофиллин; тизанидин; фенитоин; пимозид; циклоспорин; сиролимус; такролимус; бензодиазепины (например, диазепам, алпразолам, триазолам, мидазолам, бромазепам).

Действие олокизумаба на активность изоферментов CYP450 может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения терапии.

Управление транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Хотя на данный момент при терапии олокизумабом нежелательные реакции, связанные с головокружением, не отмечались, головокружение часто наблюдалось при терапии другими ингибиторами ИЛ-6. Пациентам, испытывающим головокружение во время терапии препаратом Артлегиа, следует рекомендовать не управлять транспортными средствами и механизмами до тех пор, пока головокружение не прекратится.

Условия хранения

В защищённом от света месте при температуре от 2 до 8 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Не замораживать.