дилтиазем в Москве

Действующее вещество

Дилтиазем

Показания к применению

Препарат Дилтиазем показан к применению у взрослых.

- Стабильная стенокардия.

- Артериальная гипертензия.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Дилтиазем снижает внутриклеточное содержание ионов кальция в кардиомиоцитах и клет­ках гладкой мускулатуры, расширяет коронарные и периферические артерии и артериолы, снижает общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), тонус гладкой муску­латуры, усиливает коронарный, мозговой и почечный кровоток, урежает частоту сердечных сокращений (ЧСС).

Дилтиазем подавляет транспорт ионов кальция в тканях сердца, что приводит к увеличению эффективного рефрактерного периода и удлинению времени проведения в атриовентрику­лярном узле (имеет клиническое значение у пациентов с синдромом слабости синусового узла, пациентов пожилого возраста, у которых блокада кальциевых каналов может препят­ствовать генерации импульса в синусовом узле и вызывать синоатриальную блокаду). Нор­мальный предсердный потенциал действия или внутрижелудочковое проведение не изме­няются.

Дилтиазем обычно не влияет на нормальный синусовый ритм, но при снижении амплитуды сокращения предсердий скорость деполяризации и скорость проведения уменьшаются. Дилтиазем укорачивает эффективный рефрактерный период дополнительных проводящих пу­тей и может облегчать антероградное проведение.

Дилтиазем снижает агрегацию тромбоцитов. Обладает минимальным действием на глад­кую мускулатуру желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Не влияет на углеводный и липид­ный обмен.

Клиническая эффективность и безопасность

Антиангинальное действие дилтиазема обусловлено расширением периферических сосу­дов и снижением системного артериального давления (постнагрузки), что приводит к уменьшению напряжения стенки миокарда и его потребности в кислороде. В концентрациях, не приводящих к появлению отрицательного инотропного эффекта, вызывает релак­сацию гладкой мускулатуры коронарных сосудов и дилатацию как крупных, так и мелких коронарных артерий. Дилтиазем предотвращает спонтанный и индуцированный эргометрином спазм коронарных артерий.

Антигипертензивное действие дилтиазема обусловлено дилатацией резистивных сосудов и снижением ОПСС. Степень снижения артериального давления (АД) коррелирует с его ис­ходным уровнем (у пациентов с нормальным АД отмечается минимальное влияние на АД). Снижает АД как в положении лежа, так и стоя. Редко вызывает ортостатическую артери­альную гипотензию и рефлекторную тахикардию. Не изменяет или незначительно снижает максимальную ЧСС при нагрузке.

При длительном лечении не возникает гиперкатехоламинемия и не происходит стимуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Дилтиазем уменьшает почечные и периферические эффекты ангиотензина II, не вызывает задержки воды и натрия, о чем сви­детельствуют отсутствие изменений массы тела и водно-электролитного баланса плазмы. Кроме того, при лечении артериальной гипертензии дилтиаземом снижается протеинурия. Дилтиазем уменьшает гипертрофию левого желудочка сердца у пациентов с артериальной гипертензией.

Фармакокинетика

Абсорбция

При приеме внутрь быстро и почти полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 4-6 ч. после приема. Величины концентраций в плазме крови у отдельных пациентов сильно отличаются.

Рас­пределение

Связь с белками плазмы крови составляет 70-80 %. Объем распределения препарата в орга­низме составляет около 5,3 л/кг массы тела.

Биотрансформация

После всасывания из ЖКТ активное вещество подвергается интенсивному метаболизму, вследствие эффекта «первого прохождения» преимущественно через печень.

Элиминация

В печени метаболизируется с образованием нескольких промежуточных продуктов обмена, большинство которых выводится из организма желчью (65 %), а в меньшей мере почками (35 %). Период полувыведения составляет 4-10 часов.

Фармакокинетика дилтиазема при длительном применении не изменяется.

Препарат не кумулирует и не индуцирует собственный метаболизм.

Особые группы пациентов

У пациентов со стенокардией и нарушенной функцией почек фармакокинетика дилтиазема не изменяется. У пациентов с печеночной недостаточностью увеличивается биодоступ­ность и удлиняется период полувыведения. В пожилом возрасте также может быть снижен клиренс дилтиазема. Не выводится при гемодиализе и перитонеальном диализе.

Механизм действия

Дилтиазем - блокатор «медленных» кальциевых каналов (БМКК), производное бензодиа­зепина. Блокирует трансмембранное поступление ионов кальция через «медленные» ка­налы в миокард, клетки проводящей системы сердца и гладкомышечные клетки сосудов.

Фармако-терапевтическая группа

Блокаторы кальциевых каналов; селективные блока¬торы кальциевых каналов с прямым действием на сердце; производные бензодиазепина

Передозировка

Симптомы: брадикардия с или без изоритмической диссоциацией, выраженное снижение АД, переходящее в коллапс, нарушение атриовентрикулярной проводимости и даже оста­новка сердца, сердечная недостаточность, кардиогенный шок, асистолия, острая почечная недостаточность.

Лечение: специфического антидота нет, лечение зависит от клинических симптомов. Необ­ходимо использовать все возможности первичного элиминирования, провести промывание желудка, вызвать рвоту и т.д., назначить активированный уголь, симптоматическая тера­пия.

Контролируются показатели жизненно важных функций, и корректируются в условиях ин­тенсивной терапии, в следующих случаях:

- при AV блокаде II и III степени, брадикардии - в/в введение парасимпатолитических ве­ществ (например, атропин 0,6-1,0 мг) или симпатомиметиков, возможна установка времен­ного электрокардиостимулятора.

- при артериальной гипотензии - необходимо разместить пациента в горизонтальное поло­жение, чтобы компенсировать объем, при необходимости внутривенное введение симпато­миметиков (например, дофамин, добутамин, норэпинефрин (норадреналин));

- при сердечной недостаточности - внутривенное введение сердечных гликозидов, диурети­ков, возможно катехоламинов (дофамин, добутамин). Гемодиализ и перитонеальный диализ неэффективны;

- при остановке сердца - непрямой массаж сердца, искусственная вентиляция легких, мо­ниторинг ЭКГ, при необходимости использование кардиостимулятора или дефибрилляции.

Противопоказания

- Гиперчувствительность к дилтиазему, другим производным бензодиазепина или к лю­бому из вспомогательных веществ в составе препарата.

- Атриовентрикулярная (АВ) блокада II или III степени, синоатриальная блокада, синдром слабости синусового узла (за исключением пациентов с функционирующим электрокар­диостимулятором).

- Левожелудочковая сердечная недостаточность с застойными явлениями в легких.

- Фибрилляция/трепетание предсердий при наличии дополнительных проводящих путей (синдромы Вольфа-Паркинсона-Уайта или Лауна-Ганонга-Левина).

- Выраженная брадикардия (ЧСС менее 50 уд/мин).

- Выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.).

- Одновременное применение с внутривенной инфузией дантролена (см. раздел «Взаимо­действие с другими лекарственными средствами»).

- Одновременное применение с ивабрадином (см. раздел «Взаимодействие с другими ле­карственными средствами»).

- Одновременное применение с ломитапидом (см. раздел «Взаимодействие с другими ле­карственными средствами»).

- Беременность и период грудного вскармливания.

- Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

- Редкая наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Меры предосторожности

Препарат Дилтиазем следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени и почек, острой порфирией, тяжелым стенозом устья аорты, легкой или умеренной артериальной гипотензией, брадикардией, атриовентрикулярной (АВ) блокадой I степени, в острой фазе инфаркта миокарда (без левожелудочковой сердечной недостаточ­ности), у пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, при одновре­менном применении с бета-адреноблокаторами или дигоксином, у пациентов пожилого воз­раста.

Особые указания

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами со сниженной сократительной функ­цией левого желудочка, брадикардией (риск утяжеления брадикардии), AВ-блокадой 1-й степени или удлиненным интервалом PR на электрокардиограмме (риск усугубления нару­шений АВ-проводимости и - в редких случаях - развития полной блокады).

У пожилых пациентов, а также у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью, может наблюдаться повышение концентрации дилтиазема в плазме крови. Следует соблю­дать особые меры предосторожности при применении препарата. В начале лечения следует тщательно контролировать показатели гемодинамики, особенно частоту сердечных сокра­щений.

Сообщалось о случаях развития острой почечной недостаточности, вторичной по отноше­нию к снижению почечной перфузии, у пациентов с заболеваниями сердца, особенно со сниженной функцией левого желудочка, тяжелой брадикардией или тяжелой артериальной гипотензией. Рекомендуется тщательный мониторинг функции почек.

При необходимости общей анестезии анестезиолог должен быть информирован о том, что пациент принимает дилтиазем. При одновременном применении с анестетиками, блока­торы «медленных» кальциевых каналов могут вызывать угнетение сердечной сократимо­сти, проводимости и автоматизма, а также вазодилатацию (см. раздел «Побочное дей­ствие»).

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов, такие как дилтиазем, могут вызывать коле­бания настроения, включая депрессию (см. раздел «Побочное действие»). Раннее выявле­ние соответствующих симптомов имеет важное значение, особенно у предрасположенных пациентов. В таких случаях следует рассмотреть вопрос о прекращении приема препарата. Применение дилтиазема может вызвать бронхоспазм, включая обострение бронхиальной астмы, особенно у пациентов с уже существующей гиперреактивностью бронхов. Сообща­лось также о случаях развития бронхоспазма после увеличения дозы. Во время терапии дилтиаземом пациенты должны находиться под наблюдением для выявления симптомов нару­шений дыхания.

Дилтиазем оказывает угнетающее влияние на моторику кишечника. Поэтому препарат сле­дует применять с осторожностью у пациентов с риском развития кишечной непроходимо­сти. Остатки таблеток могут появляться в стуле пациентов, что не имеет клинического зна­чения.

Как и другие блокаторы «медленных» кальциевых каналов, дилтиазем влияет на секрецию инсулина и его периферическое действие, подавляя поступление кальция в клетки. Паци­ентам с латентным или манифестным сахарным диабетом необходим тщательный монито­ринг в связи с возможным повышением уровня глюкозы в крови (см. раздел «Побочное действие»).

При применении дилтиазема описаны поражения кожи (см. раздел «Побочное действие»), которые могут быть преходящими и исчезнуть, несмотря на продолжение терапии. Однако также нечасто сообщалось о кожных высыпаниях, прогрессирующих до многоформной эритемы и/или эксфолиативного дерматита. Если кожные нежелательные реакции сохраня­ются, прием препарата Дилтиазем следует прекратить.

Одновременное применение дилтиазема и бета-адреноблокаторов требует осторожности, поскольку у некоторых пациентов наблюдались аддитивное воздействие на частоту сердеч­ных сокращений, АВ-проводимость, артериальное давление или сократительную функцию левого желудочка. Рекомендуется тщательное медицинское наблюдение.

Как правило, дилтиазем не следует назначать пациентам с нарушением функции левого же­лудочка, получающим терапию бета-адреноблокаторами. Однако в исключительных слу­чаях, когда, по мнению врача, совместное применение является необходимым, лечение дилтиаземом следует начинать с низких доз в условиях стационара. Дилтиазем не обеспечи­вает защиту от рисков, связанных с резкой отменой бета-адреноблокаторов.

Вспомогательные вещества

Препарат Дилтиазем содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редко встречающимися наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, непереноси­мость лактозы вследствие дефицита лактазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, не следует принимать данный лекарственный препарат».

Препарат Дилтиазем содержит масло касторовое гидрогенизированное, которое может вы­зывать расстройство желудка и диарею (понос).

Взаимодействие

Комбинации, противопоказанные к применению

Дантролен (внутривенное введение). У животных при одновременном внутривенном вве­дении дантролена и верапамила наблюдалась фибрилляция предсердий с летальным исхо­дом. По этой причине, одновременное применение дилтиазема с внутривенным введением дантролена противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Ивабрадин. Одновременное применение с ивабрадином противопоказано из-за дополни­тельного воздействия дилтиазема на снижение частоты сердечных сокращений (см. раздел «Противопоказания»).

Ломитапид. Дилтиазем (умеренный ингибитор CYP3A4) может повышать концентрацию ломитапида в плазме крови за счет ингибирования CYP3A4, что приводит к увеличению риска повышения активности «печеночных» ферментов (см. раздел «Противопоказания»).

Комбинации, требующие осторожности при применении

Альфа-адреноблокаторы. Риск усиления антигипертензивного действия. Одновременное применение альфа-адреноблокаторов может вызвать или усугубить артериальную гипотен­зию. Совместное назначение дилтиазема с альфа-адреноблокаторами возможно только при строгом контроле артериального давления.

Бета-адреноблокаторы. Риск развития нарушений сердечного ритма (выраженная бради­кардия, остановка синусового узла), нарушений синоатриальной и атриовентрикулярной проводимости и сердечной недостаточности (синергический эффект). Такую комбинацию следует назначать только под тщательным клиническим контролем и мониторированием ЭКГ, особенно в начале лечения. Сообщалось о повышенном риске развития депрессии при одновременном применении дилтиазема с бета-адреноблокаторами (см. раздел «Побочное действие»). Комбинация дилтиазема с бета-адреноблокаторами, характеризующимися зна­чительным эффектом «первого прохождения» через печень (например, с пропранололом), может потребовать снижения дозы последних.

Амиодарон. Повышенный риск развития брадикардии. При одновременном применении с дилтиаземом требуется соблюдать особую осторожность, особенно у пациентов пожилого возраста и при применении высоких доз.

Дигоксин. Повышенный риск развития брадикардии. При одновременном применении с дилтиаземом требуется соблюдать особую осторожность, особенно у пациентов пожилого возраста и при применении высоких доз. Дилтиазем может вызвать небольшое повышение концентрации дигоксина в плазме крови, что требует тщательного контроля АВ-проводимости.

Другие антиаритмические препараты. Поскольку дилтиазем обладает антиаритмическими свойствами, его одновременное применение с другими антиаритмическими средствами не рекомендуется из-за риска усиления нежелательных реакций со стороны сердца. В случае необходимости комбинированную терапию следует проводить только под тщательным клиническим наблюдением и мониторированием ЭКГ.

Нитраты. Комбинированная терапия может привести к усилению антигипертензивного эффекта и обморокам (аддитивный вазодилататорный эффект). Если пациент получает ле­чение блокаторами «медленных» кальциевых каналов, то при назначении нитратов их дозу необходимо увеличивать постепенно.

Клонидин. Сообщалось о синусовой брадикардии, приводящей к госпитализации и необхо­димости установки электрокардиостимулятора при одновременном применении клонидина с дилтиаземом. Следует тщательно контролировать частоту сердечных сокращений у паци­ентов, получающих одновременно дилтиазем и клофелин.

Анестетики. Блокаторы «медленных» кальциевых каналов могут усиливать угнетение со­кратительной способности, проводимости и автоматизма сердца, а также расширение сосу­дов, обусловленные действием анестетиков.

Рентгеноконтрастные препараты. У пациентов, получающих дилтиазем могут усили­ваться сердечно-сосудистые нежелательные реакции внутривенного болюсного введения ионных рентгеноконтрастных веществ, такие как артериальная гипотензия.

Литий. Одновременное применение дилтиазема с препаратами лития увеличивает риск нейротоксичности, вызванной литием.

Циклоспорин. Риск повышения концентрации циклоспорина в крови. Рекомендуется сни­зить дозу циклоспорина, контролировать функцию почек, определять концентрации цирку­лирующего циклоспорина и корректировать дозу во время комбинированной терапии с дилтиаземом и после ее прекращения.

Карбамазепин. Риск повышения концентрации карбамазепина в крови. Рекомендуется определять концентрацию карбамазепина в плазме крови и при необходимости корректи­ровать дозу.

Фенитоин. При одновременном применении дилтиазем может повышать концентрацию фенитоина в плазме крови. Рекомендуется контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови.

Рифампицин. Риск значительного снижения концентрации дилтиазема в плазме крови после начала терапии рифампицином. Пациент должен находиться под тщательным наблюдением при начале или прекращении применения рифампицина.

Блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов. Риск увеличения концентрации дилтиазема в плазме крови. Пациенты, получающие постоянную терапию дилтиаземом, должны нахо­дится под тщательным наблюдением при начале или прекращении терапии блокаторами Н2-рецепторов, такими как циметидин и ранитидин. Может потребоваться коррекция су­точной дозы дилтиазема.

Бензодиазепины. Дилтиазем значительно повышает концентрацию мидазолама и триазолама в плазме крови и увеличивает их период полувыведения. Следует соблюдать особую осторожность при назначении метаболизируемых изоферментом CYP3A4 бензодиазепинов короткого действия пациентам, принимающим дилтиазем.

Фармакокинетические взаимодействия, которые необходимо принимать во внимание

Ингибиторы, индукторы и субстраты CYP3A4.

Дилтиазем метаболизируется изоферментом CYP3A4. Было установлено умеренное (менее чем в 2 раза) повышение концентрации дилтиазема в плазме крови в случаях одновремен­ного применения с мощным ингибитором CYP3A4.

Грейпфрутовый сок может увеличить системную экспозицию дилтиазема (в 1,2 раза). Па­циенты, употребляющие грейпфрутовый сок, должны находиться под наблюдением на предмет усиления нежелательных реакций дилтиазема. При подозрении на взаимодействие следует избегать употребления грейпфрутового сока.

Дилтиазем также является ингибитором изофермента CYP3A4. Одновременное примене­ние с другими субстратами CYP3A4 может привести к увеличению концентрации в плазме любого из совместно назначенных препаратов. Одновременное применение дилтиазема с индуктором CYP3A4 может привести к снижению концентрации дилтиазема в плазме крови.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины). Дилтиазем является ингибитором CYP3A4 и, как было установлено, значительно увеличивает площадь под кривой «концентрация- время» (AUC) некоторых статинов. При одновременном применении дилтиазема со статинами, метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (такими как аторвастатин, флувастатин и симвастатин) повышается риск развития миопатии и рабдомиолиза. При необходимости совместного применения может потребоваться коррекция дозы статина. По возможности, рекомендуется применять совместно с дилтиаземом статины, не метаболизируемые изо­ферментом CYP3A4 (например, правастатин).

Барбитураты. Концентрация дилтиазема в сыворотке крови может быть снижена при од­новременном применении индукторов CYP3A4 (таких как фенобарбитал и примидон).

Глюкокортикостероиды. Дилтиазем может повышать концентрацию метилпреднизолона в крови (за счет ингибирования CYP3A4 и, возможно, ингибирования Р-гликопротеина). В начале лечения метилпреднизолоном пациент должен находиться под наблюдением. Мо­жет потребоваться коррекция дозы метилпреднизолона.

Тикагрелор. Системная экспозиция тикагрелора может увеличиваться при одновременном применении с дилтиаземом. Одновременное применение дилтиазема с тикагрелором уве­личивало Cmax тикагрелора на 69% и AUC в 2,7 раза. Cmax активного метаболита тикагрелора снизилась на 38%, а AUC осталась неизменной.

Цилостазол. Возможно ингибирование метаболизма цилостазола (за счет ингибирования изофермента CYP3A4). Было установлено, что одновременное применение дилтиазема уве­личивает AUC цилостазола на 44% и усиливает его фармакологическую активность на 19%.

Ингибиторы протеазы (например, атазанавир, ритонавир). Возможно повышение концен­трации дилтиазема в плазме крови.

Ингибиторы mTOR (механистическая мишень рапамицина). После одновременного перо­рального приема 10 мг раствора сиролимуса и 120 мг дилтиазема максимальной концентра­ции (Cmax) и AUC сиролимуса (субстрат CYP3A4) увеличился в 1,4 и 1,6 раза соответ­ственно. Дилтиазем может повышать концентрацию эверолимуса в крови путем ингибиро­вания метаболизма посредством CYP3A4 или транспорта эверолимуса из клеток кишечника с участием Р-гликопротеина. При одновременном применении с дилтиаземом может потре­боваться снижение дозы ингибиторов mTOR, таких как сиролимус, темсиролимус или эверолимус.

Теофиллин. Возможно повышение концентрации дилтиазема в крови.

Буспирон. У здоровых добровольцев дилтиазем значительно увеличил среднюю AUC буспирона в 5,5 раза и Cmax в 4,1 раза по сравнению с плацебо. При одновременном приме­нении с дилтиаземом возможно усиление фармакологических эффектов и повышение ток­сичности буспирона.

Диазепам. Сообщалось, что диазепам вызывает значительное снижение концентрации дил­тиазема в плазме крови (в среднем на 20-30%).

Нифедипин. При одновременном применении с дилтиаземом отмечается значительное уве­личение концентрации нифедипина из-за снижения его метаболизма в печени, а также воз­растает риск артериальной гипотензии.

Ибрутиниб. При одновременном приеме с дилтиаземом отмечалось увеличение концентра­ции ибрутиниба в плазме крови из-за снижения метаболизма в печени. В течение всего пе­риода применения данной комбинации необходим тщательный клинический мониторинг и снижение дозы ибрутиниба до 140 мг в сутки.

Трициклические антидепрессанты. Дилтиазем может повышать биодоступность трицикли­ческих антидепрессантов.

Прочие комбинации, которые необходимо принимать во внимание

Пациентам, получающим дилтиазем одновременно с другими препаратами, влияющими на сократительную способность миокарда и/или проводимость сердца, необходимы осторож­ность и тщательное титрование дозы препарата в связи с возможностью аддитивного дей­ствия.

Препараты, вызывающие ортостатическую гипотензию. Усиление антигипертензивного эффекта может наблюдаться при одновременном применении дилтиазема с другими препа­ратами для лечения артериальной гипертензии (например, бета-адреноблокаторами, диуре­тиками, ингибиторами АПФ) или лекарственными средствами, вызывающими артериаль­ную гипотензию (такими как нитраты, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5, трицикличе­ские антидепрессанты, нейролептики, агонисты дофамина).

Антиагрегантные средства. В фармакодинамическом исследовании было показано, что дилтиазем ингибирует агрегацию тромбоцитов. Хотя клиническое значение этого явления неизвестно, следует учитывать потенциальный аддитивный эффект при одновременном применении дилтиазема с антиагрегантными препаратами.

Финголимод. Утяжеление брадикардии при одновременном применении с дилтиаземом мо­жет привести к летальному исходу. Необходимо проводить клинический и ЭКГ мониторинг (контроль частоты сердечных сокращений) в течение 24 часов после первого одновремен­ного приема финголимода и дилтиазема.

Лекарственные средства, способные вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт». Повышение риска развития желудочковых нарушений ритма, включая по­лиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт». При необходимости совместного назначения требуется клинический мониторинг и контроль ЭКГ.

Этанол. Этанол (алкоголь) может оказывать гипотензивное действие. Одновременное при­менение с антигипертензивными средствами, включая дилтиазем, может привести к допол­нительному снижению артериального давления и развитию ортостатической гипотензии.

Управление транспортными средствами и механизмами

Препарат может уменьшить время реакции даже при использовании по назначению, и это может нарушить способность активно участвовать в дорожном движении, работе с меха­низмами или работе без защитного снаряжения. Это особенно актуально в начале лечения, при увеличении дозы, при замене лечебного средства и при одновременном приеме алко­голя. Не было проведено адекватных исследований для подтверждения этого.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 ^оС в оригинальной упаковке (блистер в пачке). Хранить в недоступном для детей месте.