эмтритаб в Москве

Действующее вещество

Эмтрицитабин

Показания к применению

Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых и детей (в составе комбинированной антиретровирусной терапии).

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Эмтрицитабин - это синтетический нуклеозидный аналог цитидина, фосфорилируется клеточными ферментами до эмтрицитабин 5’-трифосфата. Эмтрицитабин 5’-трифосфат ингибирует активность обратной транскриптазы ВИЧ-1, конкурируя с натуральным субстратом дезокситидин 5’- трифосфатом и через включения в образующуюся вирусную ДНК, что приводит к обрыву цепи. Эмтрицитабин 5'-трифосфат является слабым ингибитором α, β, ɛ, полимеразы ДНК и митохондриальной γ-полимеразы ДНК.

Противовирусная активность

Противовирусная активность эмтрицитабина относительно лабораторных и донорских штаммов ВИЧ-1 оценивалась на колониях клеток лимфобластоидов (клеточная линия MAGI-CCR5) и мононуклеарных клеток периферической крови. ЕС₅₀ (ЕС₅₀ - концентрация препарата, необходимая для подавления 50% вирусов), находилась в пределах от 0,0013 до 0,64 мкмоль (0,0003-0,158 мг/мл).

Эмтрицитабин проявил противовирусную активность относительно культуры клеток подтипов ВИЧ-1 подтипов А, В, С, D, Е, F, G (ЕС50 составила 0,007-0,075 мкмоль), и показал выборочное угнетающее действие на некоторые штаммы ВИЧ-2 (ЕС₅₀ составила 0,007- 1,5 мкмоль).

В исследованиях комбинаций препаратов эмтрицитабина с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (абакавир, ламивудин, ставудин, зальцитабин, зидовудин), ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (делавирдин, эфавиренз, невирапин) и ингибиторами протеазы (ампренавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир) наблюдался дополнительный синергический эффект.

Противовирусная активность эмтрицитабина in vivo изучалась в клинических исследованиях, пациенты получали монотерапию эмтрицитабином в дозе 25- 400 мг в сутки в течение 10-14 дней. Наблюдался дозозависимый противовирусный эффект со средним снижением РНК ВИЧ-1 на 1,3 log₁₀ в дозе 25 мг 1 раз в сутки и на 1,7 log₁₀ и 1,9 log₁₀ в дозе 200 мг один или два раза в сутки.

Резистентность

Из культуры клеток и in vivo были выделены эмтрицитабин-резистентные штаммы ВИЧ. Генотипический анализ этих штаммов показал, что снижение чувствительности к эмтрицитабину было связано с мутацией гена обратной транскриптазы ВИЧ в кодоне 184, что в свою очередь привело к замещению аминокислоты метионина на валин или изолейцин (M184V/I).

Эмтрицитабин-устойчивые штаммы ВИЧ были обнаружены у некоторых пациентов, принимавших эмтрицитабин в монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. В клинических исследованиях вирусные штаммы у 37,5% ранее не леченных пациентов с вирусологической неудачей обладали сниженной чувствительностью к эмтрицитабину. Генотипический анализ этих штаммов показал, что снижение чувствительности к эмтрицитабину было связано с мутацией M184V/1 в гене обратной транскриптазы ВИЧ.

Анализ на резистентность выделенных штаммов ВИЧ-1 проводился у всех пациентов с подтвержденной вирусологической неудачей (РНК ВИЧ-1 >400 копий/мл к неделе 144 или ранее), участвующих в клинических исследованиях и получавших эмтрицитабин, тенофовир и эфавиренз либо зидовудин/ламивудин и эфавиренз. Наиболее часто наблюдались мутации резистентности к эфавирензу, количество которых было схожим между группами лечения. Мутация аминокислотной замены M184V, ассоциированная с резистентностью к эмтрицитабину и ламивудину, наблюдалась у 2 из 19 пациентов, получавших эмтрицитабин и тенофовир, и у 10 из 29 пациентов, получавших ламивудин/зидовудин. На основе стандартного генотипического анализа на протяжении 144-недельного исследования 934 ни у одного пациента не выявлено мутации ВИЧ-1 K65R.

Перекрестная резистентность

Выявлена перекрестная резистентность к определенным нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Эмтрицитабин-резистентные штаммы (M184V/I) были перекрестно резистентные к ламивудину и зальцитабину, но сохранили чувствительность культур клеток к диданозину, ставудину, тенофовиру, зидовудину и ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (делавирдину, эфавирензу и невирапину). Штаммы ВИЧ-1, которые имели мутацию K.65R, вызванную in vivo абакавиром, диданозином. тенофовиром и зальцитабином, проявляли сниженную чувствительность к ингибирующему действию эмтрицитабина. Вирусы с мутациями, приводящими к снижению чувствительности к ставудину и зидовудину (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K.219Q/E) или диданозину (L74V), сохраняли чувствительность к эмтрицитабину. ВИЧ-1 с мутацией K.103N, связанной с резистентностью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, были чувствительны к эмтрицитабину.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства эмтрицитабина оценивались у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных лиц. Показатели фармакокинетики были схожими в данных популяциях.

Абсорбция и биодоступность

После перорального введения эмтрицитабин быстро всасывается, достигая пика концентрации через 1 -2 часа. После многократного перорального приема 200 мг эмтрицитабина 20 ВИЧ-инфицированными пациентами устойчивая максимальна плазменная концентрация эмтрицитабина (С_mах) составляет 1,8±0,7 мкг/мл и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) составляет 10,0±3,1 мкг ч/мл. Средняя устойчивая концентрация в плазме через 24 часа после приёма составляет 0,09 мкг/мл. После многократного введения эмтрицитабина в диапазоне доз 25-200 мг фармакокинетические показатели увеличивались пропорционально возрастанию дозы.

Влияние пищи на всасывание

Пища не оказывает значимого влияния на биодоступность эмтрицитабина.

Распределение

Связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека in vitro составляет менее 4% и не зависит от концентрации, которая превышает пределы 0,02-200 мкг/мл. Среднее отношение концентрации препарата в плазме и крови составляет примерно 1,0. Среднее отношение концентрации препарата в семенной жидкости и плазме составляет примерно 4,0. Кажущийся объем распределения после внутривенного введения эмтрицитабина составляет 1,4 ± 0,3 л/кг, что свидетельствует о распространении препарата по всему организму через внутри- и внеклеточные жидкости.

Метаболизм

В исследованиях in vitro было показано, что эмтрицитабин не ингибирует изоферменты системы CYP 450. Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление тиоловой группы с образованием 3-сульфоксид диастереомеров (примерно 9% дозы) и конъюгацию с глюкуроновой кислотой с образованием 2-О-глюкуронида (примерно 4% дозы). Другие метаболиты не были идентифицированы.

Выведение

После введения радиоактивно меченого 14^с-эмтрицитабина примерно 86% его выделяется с мочой и примерно 14% - с калом. 13% введенной дозы было обнаружено в моче в виде предполагаемых метаболитов.

Почечный клиренс эмтрицитабина превышал клиренс креатинина, что свидетельствует о комбинированной элиминации эмтрицитабина путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Возможны конкурентные взаимоотношения за почечный клиренс с другими соединениями, которые также выводятся почками.

Общая скорость выведения эмтрицитабина составляет 307 мл/мин. После перорального приема период полувыведения эмтрицитабина составляет около 10 часов.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Пол

Фармакокинетические показатели эмтрицитабина были одинаковыми у мужчин и женщин.

Раса

При использовании эмтрицитабина не было зарегистрировано фармакокинетических различий среди представителей разных расовых групп.

Пожилой возраст

Данные по фармакокинетике эмтрицитабина у пациентов старше 65 лет отсутствуют.

Заболевания печени

Фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов с печеночной недостаточностью, не инфицированных вирусом гепатита В, не изучалась. Фармакокинетические параметры эмтрицитабина у пациентов с хроническим вирусным гепатитом В сходны с параметрами, определяемыми у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов.

Детский возраст

Фармакокинетика эмтрицитабина у детей (в возрасте от 4 месяцев до 18 лет) сопоставима с таковой у взрослых. Основываясь на показателях AUC, было показано, что применение эмтрицитабина у детей в дозе 6 мг/кг (максимально 200 мг) обеспечивает схожие плазменные концентрации у взрослых пациентов, принимающих препарат в рекомендуемой дозе 200 мг. Было проведено открытое несравнительное исследование, в ходе которого изучались фармакокинетические параметры эмтрицитабина у 20 новорожденных, чьи матери были ВИЧ-инфицированными. В течение первых трех месяцев жизни (с 1 недели жизни до 3 месяцев) дети получили два 4-дневных курса эмтрицитабина в дозе 3 мг/кг в сутки. Эта доза составляла половину от одобренной дозы для младенцев старше 4 месяцев жизни (6 мг/кг). Полученные плазменные концентрации (AUC) у младенцев до 3 месяцев были подобны наблюдаемым у ВИЧ-инфицированных взрослых и детей старше 4 месяцев при применении эмтрицитабина в дозе 6 мг/кг.

Заболевания почек

При исследовании фармакокинетического профиля эмтрицитабина у больных с различной степенью почечной недостаточности (> 80 мл/мин - нормальная функция почек, без снижения СКФ; 50-80 мл/мин - легкое снижение СКФ; 30-49 мл/мин - умеренное снижение СКФ; < 30 мл/мин - тяжелое снижение СКФ; <15 мл/мин - терминальная почечная недостаточность, требующая проведение гемодиализа) было показано, что показатели плазменной концентрации и рассчитанное значение AUC препарата обратно пропорциональны уровню клиренса креатинина. Так, у пациентов с нормальной функцией почек среднее значение ± стандартное отклонение концентрации эмтрицитабина было 11,8± 2,9 мкг ч/мл, у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой степенью снижения СКФ – 19,9± 1,1, 25,0 ± 5,7, 34,0 ± 2,1 мкг ч/мл соответственно.

Фармако-терапевтическая группа

Противовирусные средства системного действия; противовирусные средства прямого действия; нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы

Передозировка

О развитии возможных побочных реакций при применении эмтрицитабина в дозе 1200 мг сообщалось в одном из исследований. Данные побочные реакции освящены в разделе «Побочное действие».

В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением для выявления возможных признаков интоксикации. В случае необходимости применяется стандартная поддерживающая терапия.

С помощью гемодиализа выводится около 30% эмтрицитабина в течение 3-часового периода гемодиализа. Не изучена возможность выведения эмтрицитабина с помощью перитонеального диализа.

Противопоказания

- Повышенная чувствительность к компонентам препарата.

- Период грудного вскармливания.

- Дети младше 3 лет и с массой тела менее 33 кг (для данной лекарственной формы).

- Одновременное применение с комбинированными препаратами, содержащими эмтрицитабин, а также с ламивудином, залцитабином.

- Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция, так как препарат содержит лактозу.

Меры предосторожности

- Пожилой возраст (старше 65 лет).

- Почечная недостаточность с клиренсом креатинина меньше 50 мл/мин.

- Заболевания печени.

- Одновременное применение с препаратами, выведение которых осуществляется путем активной канальцевой секреции.

- Беременность.

Особые указания

Общие

Эмтрицитабин не рекомендуется применять в качестве монотерапии для лечения ВИЧ- инфекции. Препарат должен применяться только в комбинации с другими антиретрововирусными препаратами.

Эмтрицитабин не следует назначать одновременно с комбинированными препаратами, которые содержат в своем составе эмтрицитабин или с препаратами, которые содержат ламивудин (из-за его сходства с эмтрицитабином).

Отсутствует опыт применения эмтрицитабина у пациентов с неэффективностью текущего режима терапии или с неэффективностью нескольких режимов терапии. Следует соблюдать осторожность при назначении нового режима терапии пациентам с неэффективностью ранее проведенной терапии.

Лактатацидоз/гепатомегалия со стеатозом

При применении аналогов нуклеозидов, в том числе эмтрицитабина, в виде монотерапии или совместно с другими антиретровирусными препаратами, были сообщения о возникновении лактатацидоза и выраженного увеличения печени со стеатозом, включая летальные случаи. Большинство таких случаев наблюдалось у женщин. Ожирение и применение нуклеозидов длительного действия могут являться факторами риска. С особой осторожностью следует применять аналоги нуклеозидов у пациентов с известными факторами риска при заболевании печени, однако такие случаи были зарегистрированы у пациентов и без наличия известных факторов риска. При появлении у пациента клинических или лабораторных признаков лактатацидоза или явной гепатотоксичности (которые могут включать увеличение печени и стеатоз даже при отсутствии выраженного повышения уровня трансаминаз), лечение препаратом следует прекратить.

Оппортунистические инфекции

У пациентов, получающих эмтрицитабин или другие антиретровирусные препараты, могут развиться оппортунистические инфекции или другие осложнения, поэтому они должны находиться под тщательным наблюдением врача, имеющего опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Нарушение функции почек

Эмтрицитабин выводится из организма преимущественно посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. При назначении эмтрицитабина пациентам с почечной недостаточностью (клиренсом креатинина <50 мл/мин), в том числе с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, требующей диализа, рекомендуется увеличивать интервал введения препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эмтрицитабина с препаратами, выводящимися путем активной канальцевой секреции из-за возможного риска повышения концентрации в сыворотке крови эмтрицитабина и/или других препаратов, экскретирующихся почками (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Нарушение функции печени

У пациентов, в анамнезе которых есть указания на наличие печеночной недостаточности, включая больных с хроническим активным гепатитом, увеличивается риск возникновения нарушений функции печени при проведении комбинированной антиретровирусной терапии. Пациенты с хроническим вирусным гепатитом В и С при приеме нескольких антиретровирусных препаратов, находятся в группе повышенного риска неблагоприятного влияния на печень с возможным летальным исходом. За такими пациентами должно вестись тщательное наблюдение, как клиническое, так и лабораторное.

В случае обострения заболеваний печени у таких пациентов должна быть рассмотрена возможность прерывания или отмены лечения.

Пациенты, одновременно инфицированные ВИЧ и вирусом гепатита В

In vitro, эмтрицитабин активен против вируса гепатита В. Тем не менее, малоизученными остаются вопросы об эффективности и безопасности эмтрицитабина при применении у пациентов с коинфекцией ВИЧ и HBV. Применение эмтрицитабина у пациентов с хроническим гепатитом В может привести к развитию YMDD-мутаций, которые также наблюдаются при терапии ламивудином. YMDD-мутации обуславливают резистентность к эмтрицитабину и ламивудину.

Всем ВИЧ-инфицированным пациентам перед началом антиретровирусной терапии рекомендуется провести анализ на наличие хронического гепатита В. Сообщалось о выраженном резком обострении гепатита В у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и HBV, которые прекратили применять эмтрицитабин. У пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и HBV, которые прекратили применение эмтрицитабина, функцию печени следует контролировать клиническими и лабораторными методами, по крайней мере, на протяжении нескольких месяцев. При необходимости следует начать лечение гепатита В. У больных с тяжелым заболеванием печени (циррозом) не рекомендуется прекращать лечение, поскольку возникшее после отмены терапии обострение гепатита может привести к декомпенсации функции печени.

Перераспределение подкожно-жировой клетчатки

У пациентов при применении комбинированной антиретровирусной терапии наблюдали перераспределение подкожно-жировой клетчатки, включая потерю подкожной жировой клетчатки на конечностях и лице, увеличение объема внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и накопление жира в дорсоцервикальной области («горб буйвола»), а также повышение концентрации липидов в сыворотке и уровня глюкозы в крови. Следует отметить, что такие нежелательные реакции, которые часто называют липодистрофией, могут наблюдаться при применении всех препаратов из классов ингибиторов протеазы и нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы накопленные данные свидетельствуют о существовании различий между отдельными представителями указанных классов препаратов в способности вызывать эти нежелательные реакции. Повышенный риск липодистрофии обусловлен индивидуальными факторами, такими как стадия ВИЧ-инфекции, пожилой возраст, пациентов, и факторами, связанными с лекарственным препаратом, такими как большая продолжительность антиретровирусной терапии и вызванные этим нарушения метаболизма. Механизм развития и долгосрочные эффекты данных изменений неизвестны. Клиническое обследование должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани в организме. Следует обращать внимание на показатели липидов сыворотки крови натощак и на уровень глюкозы в крови. Дислипидемию следует корректировать в соответствии с клиническими рекомендациями.

Синдром восстановления иммунитета

Сообщалось о синдроме восстановления иммунитета у пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, включающую эмтрицитабин. В начальной фазе комбинированного антиретровирусного лечения у пациентов, иммунная система которых реагирует на лечение, возможно развитие воспалительной реакции на замедленные или остаточные оппортунистические инфекции (инфекции, вызванные Mycobacterium avium, цитомегаловирусная инфекция, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (РСР), или туберкулез), что может потребовать дальнейшего обследования и лечения.

Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (например, болезнь Грейвса, полимиозит, синдром Гийена-Барре), возникновение которых происходило на фоне восстановления иммунитета. Однако время появления данных заболеваний значительно варьирует и может наблюдаться через много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, наличие тяжелой иммуносупрессии, более высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном приеме комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обращаться за консультацией к врачу при появлении ломоты или боли в суставах, скованности в суставах или затруднениях в движении.

Митохондриальная дисфункция

In vitro и in vivo было показано, что нуклеозидные и нуклеотидные аналоги приводят к поражению митохондрий различной степени. Поступали сообщения о развитии митохондриальных дисфункций у ВИЧ-отрицательных новорожденных, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов. Основными нежелательными явлениями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто носят кратковременный характер. Поступали сообщения о некоторых неврологических нарушениях, которые начинались позднее (гипертония, судороги, поведенческие нарушения). На сегодняшний день неизвестно, являются ли неврологические нарушения временными или постоянными. Все дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов, даже ВИЧ- негативные новорожденные, в случае проявления соответствующих признаков или симптомов должны находиться под тщательными клинико-лабораторным наблюдением и пройти тщательное обследование на предмет возможного наличия митохондриальных изменений. Имеющиеся данные не влияют на текущие национальные рекомендации по применению ВИЧ-положительными беременными женщинами антиретровирусной терапии с целью профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Информация для пациентов

Во избежание осложнений эмтрицитабин применяют под контролем врача, имеющего опыт, ведения ВИЧ-инфицированных пациентов.

Пациентов необходимо предупредить, что им не следует одновременно самостоятельно применять другие препараты. Нерегулярный прием препарата может привести к развитию устойчивости вируса и снижению эффективности лечения.

Пациентов следует информировать о том, что терапий эмтрицитабином не снижает риска передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или переливании крови и поэтому не отменяет необходимости соблюдения соответствующих мер предосторожности.

Применение у особых групп пациентов

Дети

Эффективность и безопасность применения эмтрицитабина у пациентов в возрасте от 4 месяцев до 18 лет изучалась в клинических исследованиях. Фармакокинетика эмтрицитабина изучалась также на новорожденных от ВИЧ-инфицированных матерей. Все новорожденные были ВИЧ-негативными по окончании исследования. Однако этих данных недостаточно для оценки эффективности эмтрицитабина в качестве профилактики передачи вируса от матери ребенку, а также лечения ВИЧ-инфицированных новорожденных детей.

Пожилой возраст

В клинических исследованиях эмтрицитабина не участвовало достаточного количества лиц в возрасте 65 лет и старше для определения различий в ответе на терапию между ними и лицами более молодого возраста. Следует с осторожностью подбирать дозу для пожилых пациентов, учитывая большую частоту нарушений функции печени, почек или сердца, а также сопутствующие заболевания или прием других лекарственных средств.

Нарушение функции почек

Рекомендовано увеличение интервала между приемами препарата у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин или с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей диализа (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Взаимодействие

Исследование возможных лекарственных взаимодействий проводилось только у взрослых. In vitro, эмтрицитабин не подавлял метаболизм препаратов, который осуществляется через одну из человеческих изоформ цитохрома CYP: 1А2, 2А6, 2В6, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Эмтрицитабин не ингибировал процесс глюкуронизации, осуществляемый посредством фермента уридин-5'-дифосфоглюкуронилтрансферазы. На основании этих данных и известного пути выведения эмтрицитабина возможность потенциального взаимодействия эмтрицитабина с другими лекарственными препаратами через систему цитохрома CYP невелика.

Эмтрицитабин выводится преимущественно почками. Одновременное применение эмтрицитабина с препаратами, которые ослабляют функцию почек или конкурируют за активную канальцевую секрецию, может привести к повышению концентрации в сыворотке крови эмтрицитабина и/или других препаратов, которые выводятся почками. При назначении эмтрицитабина в комбинации с зидовудином, индинавиром, ставудином, фамцикловиром и тенофовира дизопроксил фумаратом не выявлено клинически значимых фармакокинетических взаимодействий указанных препаратов и эмтрицитабина.

Не рекомендуется одновременное применение эмтрицитабина с комбинированными препаратами, содержащими эмтрицитабин, а также ламивудин, залцитабин для лечения ВИЧ-инфекции.

Управление транспортными средствами и механизмами

Не проводились специальные исследования влияния эмтрицитабина на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами. Однако при оценке способности пациента управлять транспортными средствами и другими механизмами, необходимо принимать во внимание его общее состояние и характер нежелательных реакций, связанных с приемом препарата. Пациенты должны быть проинформированы о возможном головокружении при лечении эмтрицитабином, при возникновении которого следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.