золента ромфарм в Красноярске

Действующее вещество

Золедроновая кислота.

Показания к применению

• Метастазы в кости при злокачественных солидных опухолях (рак пред­стательной железы, рак молочной железы и другие) и множественная миелома, в том числе для снижения риска патологических переломов, компрессии спин­ного мозга, гиперкальциемии, обусловленной опухолью, и снижения потреб­ности в проведении лучевой терапии или оперативных вмешательств на кости.
• Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями (кон­центрация скорректированного по альбумину сывороточного кальция >12 мг/дл или 3 ммоль/л).

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Золедроновая кислота относится к высокоэффективным бисфосфонатам, ко­торые обладают избирательным действием на костную ткань. Препарат подав­ляет резорбцию костной ткани, действуя на остеокласты.

Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани. Точный молекулярный меха­низм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным. Золедроновая кислота не оказывает нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства ко­сти.

Помимо ингибирующего действия на резорбцию костной ткани, золедроновая кислота обладает противоопухолевыми свойствами, обеспечивающих эффек­тивность препарата при метастазах в кости.

In vivo: ингибирует резорбцию костной ткани остеокластами, изменяет микро­среду костного мозга, приводит к снижению роста опухолевых клеток; прояв­ляет антиангиогенную активность. Подавление костной резорбции клиниче­ски сопровождается, в том числе, выраженным снижением болевых ощуще­ний.

In vitro: ингибирует пролиферацию остеобластов, проявляет прямую цитоста­тическую и проапоптотическую активность, синергичный цитостатический эффект с противоопухолевыми препаратами; антиадгезивную и антиинвазивную активность.

Золедроновая кислота, подавляя пролиферацию и индуцируя апоптоз, оказы­вает непосредственное противоопухолевое действие в отношении клеток мие­ломы человека и рака молочной железы, а также уменьшает проникновение клеток рака молочной железы человека через экстрацеллюлярный матрикс, что свидетельствует о наличии у нее антиметастатических свойств. Кроме того, золедроновая кислота ингибирует пролиферацию клеток эндотелия че­ловека и животных и оказывает антиангиогенное действие.

У пациентов с раком молочной железы, раком предстательной железы и дру­гими солидными опухолями с метастатическим поражением костной ткани зо­ледроновая кислота предотвращает развитие патологических переломов, ком­прессии спинного мозга, снижает потребность в проведении лучевой терапии и оперативных вмешательств, уменьшает опухолевую гиперкальциемию. Пре­парат способен сдерживать прогрессирование болевого синдрома. Лечебный эффект менее выражен у пациентов с остеобластическими очагами, чем с остеолитическими.

У пациентов с множественной миеломой и раком молочной железы при нали­чии как минимум одного костного очага эффективность золедроновой кис­лоты в дозе 4 мг сравнима с памидроновой кислотой в дозе 90 мг.

У пациентов с опухолевой гиперкальциемией действие препарата характери­зуется снижением содержания кальция в сыворотке крови и выведения каль­ция почками. Среднее время до нормализации содержания кальция составляет около 4-х дней. К 10-му дню содержание кальция нормализуется у 87-88% па­циентов. Среднее время до рецидива (скорректированная по альбумину кон­центрация кальция сыворотки крови не менее 2,9 ммоль/л) составляет 30-40 дней. Значимых различий между эффективностью золедроновой кислоты в до­зах 4 и 8 мг при лечении гиперкальциемии не наблюдается.

Исследования не выявляют значимых различий в отношении частоты и тяже­сти нежелательных явлений, наблюдавшихся у пациентов, получавших зо­ледроновую кислоту в дозах 4 мг, 8 мг, памидроновую кислоту в дозе 90 мг или плацебо как при лечении метастазов в кости, так и при гиперкальциемии.

Фармакокинетика

Данные по фармакокинетике при метастазах в кости получены после одно­кратной и повторных 5- и 15-минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты 64 пациентам. Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата.

После начала инфузии концентрация золедроновой кислоты в сыворотке крови быстро увеличивается, достигая максимальной концентрации в сыво­ротке крови (Сₘₐₓ) в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение кон­центрации на 10 % после 4 часов и на менее чем 1 % от Сₘₐₓ после 24 часов с дальнейшим длительным периодом низких концентраций, не превышающих 0,1 % от Сₘₐₓ, до повторной инфузии на 28 день.

Распределение

Показано низкое сродство золедроновой кислоты к клеточным компонентам крови, среднее отношение концентрации в цельной крови к концентрации в плазме крови составляет 0,59 в диапазоне концентраций от 30 нг/мл до 5 000 нг/мл. Связывание с белками плазмы крови низкое, доля несвязанной фракции составляет 60-77% и незначительно зависит от концентрации препарата (от 2 до 2 000 нг/мл).

Метаболизм

Золедроновая кислота не подвергается метаболизму и выделяется почками в неизмененном виде. По данным, полученным in vitro, золедроновая кислота не ингибирует изоферменты цитохрома Р450 человека и не подвергается биотрансформации, что позволяет предположить, что состояние функции печени не влияет сколько-нибудь существенно на фармакокинетику золедроновой кислоты.

Выведение

Золедроновая кислота, введенная внутривенно, выводится почками в три этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системного кровотока с периодом полувыведения Т½ 0,24 ч и 1,87 ч, и длительная фаза с конечным периодом полувыведения, составляющим 146 ч. Не отмечено кумуляции пре­парата в плазме крови при повторных введениях каждые 28 дней.

В течение первых 24 ч в моче обнаруживается 39±16% введенной дозы. Остальное количество препарата связывается с костной тканью.

Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выделение почками. Общий плаз­менный клиренс золедроновой кислоты составляет 5,04±2,5 л/ч и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела па­циента. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 мин приводит к снижению кон­центрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на площадь под кривой «концентрация-время» (AUC).

Фармакокинетические исследования у пациентов с гиперкальциемией или нарушением функции печени не проводились. Через кишечник выводится ме­нее 3% дозы препарата.

Фармакокинетика в особых случаях

Нарушение функции печени

Нет данных, описывающих фармакокинетику золедроновой кислоты у паци­ентов с нарушением функции печени. По данным, полученным in vitro, зо­ледроновая кислота не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 че­ловека и не подвергается биотрансформации. В исследованиях у животных ме­нее 3% введенной дозы обнаруживалось в фекалиях. Это позволяет предполо­жить, что состояние функции печени не влияет сколько-нибудь существенно на фармакокинетику золедроновой кислоты.

Нарушение функции почек

Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелирует с клиренсом креати­нина (КК) и составляет 75±33% от КК, показатель составил в среднем 84±29 мл / мин (диапазон от 22 до 143 мл/мин) у 64 пациентов, включенных в иссле­дование. Анализ популяции показал, что у пациентов с клиренсом креатинина 20 мл/мин (тяжёлая почечная недостаточность) или 50 мл/мин (умеренная сте­пень почечной недостаточности) рассчитанный клиренс золедроновой кис­лоты составляет 37 и 72% соответственно от значений клиренса золедроновой кислоты у пациентов с КК ≥84 мл/мин.

Данные фармакокинетики препарата у пациентов с нарушением функции по­чек тяжёлой степени (КК менее 30 мл/мин) ограничены.

Пол, возраст и расовая принадлежность

По данным трех фармакокинетических исследований у пациентов с онкологи­ческими заболеваниями с метастазами в кости не выявлено влияния массы тела, возраста (от 38 до 84 лет), пола и расовой принадлежности на клиренс золедроновой кислоты.

Фармако-терапевтическая группа

Ингибитор костной резорбции, бисфосфонат.

Передозировка

Симптомы

При острой передозировке золедроновой кислоты (ограниченные данные) от­мечались нарушения функции почек, включая почечную недостаточность, из­менения электролитного состава, включая снижение концентрации кальция, фосфатов и магния в плазме крови.

Лечение

Пациент, получивший дозу препарата, превышающую рекомендованную, дол­жен находиться под постоянным наблюдением. В случае возникновения гипо­кальциемии, сопровождающейся клиническими проявлениями, показано проведение инфузии кальция глюконата.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к золедроновой кислоте, другим бисфосфо­натам или любым другим компонентам, входящим в состав препарата.
• Нарушение функции почек тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин).
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Детский и подростковый возраст (эффективность и безопасность не установ­лены).

Меры предосторожности

С осторожностью применять препарат у пациентов с нарушением функции по­чек легкой и умеренной степени тяжести (КК >30 мл/мин).

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с другими препаратами, способными вызывать гипокальциемию (например, аминоглико­зиды, кальцитонин, «петлевые диуретики») в связи с риском развития синергического эффекта, приводящего к гипокальциемии тяжелой степени.

С осторожностью следует применять одновременно с другими препаратами, обладающими нефротоксическим потенциалом.

С осторожностью следует применять одновременно с антиангиогенными пре­паратами в связи с увеличением риска развития остеонекроза челюсти.

Соблюдать осторожность при применении у пациентов с нарушением функ­ции печени тяжелой степени в связи с ограниченностью данных по примене­нию препарата у пациентов данной категории.

Особые указания

Перед инфузией золедроновой кислоты следует убедиться в адекватной гид­ратации пациента. При необходимости рекомендуется введение 0,9 % рас­твора натрия хлорида до, во время или после инфузии золедроновой кислоты. Следует избегать гипергидратации пациента из-за риска возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. После введения зо­ледроновой кислоты необходим постоянный контроль концентрации кальция (скорректированного по альбумину), фосфора, магния и креатинина в сыво­ротке крови. При развитии гипокальциемии, гипофосфатемии или гипомагни­емии может возникнуть необходимость в кратковременном дополнительном введении соответствующих веществ. У пациентов с нелеченой гиперкальцие­мией, как правило, имеется нарушение функции почек, поэтому необходим тщательный мониторинг функции почек у данной категории пациентов.

При решении вопроса о лечении золедроновой кислотой пациентов с метаста­зами в кости с целью снижения риска патологических переломов, компрессии спинного мозга, гиперкальциемии, обусловленной опухолью, и снижения потребности в проведении лучевой терапии или оперативных вмешательств на кости следует принимать во внимание, что терапевтический эффект наступает через 2-3 месяца после начала лечения золедроновой кислотой.

Нарушение функции почек

Имеются отдельные сообщения о нарушении функции почек на фоне приме­нения бисфосфонатов. К факторам риска возникновения подобных осложне­ний относится дегидратация, предшествующее нарушение функции почек, многократное введение золедроновой кислоты или других бисфосфонатов, а также применение нефротоксичных лекарственных средств, и слишком быст­рое введение препарата. Несмотря на то, что риск вышеописанных осложне­ний снижается при условии введения золедроновой кислоты в дозе 4 мг в те­чение не менее 15 минут, возможность нарушения функции почек сохраняется. Отмечались случаи ухудшения функции почек, прогрессирова­ния нарушения функции почек вплоть до почечной недостаточности возник­новения необходимости в проведении гемодиализа при первом или однократ­ном применении золедроновой кислоты. Повышение концентрации креати­нина в сыворотке крови также наблюдается у некоторых пациентов при дли­тельном применении золедроновой кислоты в рекомендуемых дозах, хотя ме­нее часто.

Следует проводить определение концентрации креатинина сыворотки крови перед каждым введением препарата.

У пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени с ме­тастазами солидных злокачественных опухолей в кости и множественной ми­еломой рекомендуется применение более низкой стартовой дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»). При выявлении признаков наруше­ния функции почек на фоне терапии препаратом лечение следует возобновлять только после того, как концентрация креатинина достигает значений в преде­лах ±10 % от исходной величины (см. раздел «Способ применения и дозы»). Применение препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Остеонекроз

Описаны случаи остеонекроза челюсти у пациентов с онкологическими забо­леваниями на фоне лечения бисфосфонатами, в том числе золедроновой кис­лотой. Многие из таких пациентов получали одновременную терапию глюкокортикостероидами или химиотерапию. У многих пациентов имели место при­знаки местного инфекционно-воспалительного процесса, включая остеомие­лит.

В клинической практике наиболее часто развитие остеонекроза челюсти отме­чалось у пациентов с распространенным раком молочной железы и миеломной болезнью, а также при наличии стоматологических заболеваний (после удале­ния зуба, при заболеваниях пародонта, неудовлетворительной фиксации зуб­ных протезов). Известными факторами риска развития остеонекроза челюсти является онкологическое заболевание, одновременное лечение (химиотера­пия, лучевая терапия, антиангиогенные препараты, глюкокортикостероиды), сопутствующие состояния (анемия, коагулопатии, инфекция, предшествую­щее заболевание полости рта).

Перед применением бисфосфонатов пациентам с онкологическими заболева­ниями следует провести стоматологическое обследование и выполнить необ­ходимые профилактические процедуры, а также рекомендовать строгое со­блюдение гигиены полости рта. Во время лечения бисфосфонатами следует по возможности избегать стоматологических инвазивных вмешательств. У паци­ентов с остеонекрозом челюсти, возникшем на фоне терапии бисфосфонатами, проведение инвазивного стоматологического вмешательства может способ­ствовать ухудшению состояния. Нет данных, что прерывание лечения бисфос­фонатами до стоматологического вмешательства снижает риск развития остеонекроза челюсти. План лечения конкретного пациента должен основы­ваться на индивидуальной оценке соотношения риск/польза.

Описаны случаи остеонекроза иной локализации, в т.ч. тазовой кости, бедрен­ной кости, наружного слухового канала, в основном у взрослых пациентов с онкологическими заболеваниями, получающих терапию бисфосфонатами, в том числе золедроновой кислотой.

Атипичные переломы бедренной кости

Описаны случаи возникновения атипичных подвертельных и диафизарных пе­реломов бедренной кости у пациентов, длительное время получающих лече­ние бисфосфонатами в связи с остеопорозом. Поперечные или короткие косые переломы могут локализоваться в любом месте на протяжении бедренной ко­сти от малого вертела до надмыщелковой ямки. Описанные переломы возни­кают после минимальной травмы или самопроизвольно. Некоторые пациенты испытывают боли в бедре или в паху, часто сопровождающиеся признаками стрессовых переломов по результатам визуализирующих диагностических ис­следований, которые возникают за недели и месяцы до развития полного (за­вершенного) перелома бедренной кости. Нередко переломы возникают с обеих сторон, поэтому при возникновении перелома бедренной кости у паци­ента, получающего терапию бисфосфонатами, следует провести обследование контрлатеральной бедренной кости.

Сообщалось также о медленном заживлении (срастании) этих переломов. Были получены сообщения об атипичных переломах бедренной кости у паци­ентов, получавших лечение золедроновой кислотой, однако причинно-след­ственная связь этих переломов с терапией золедроновой кислотой не была установлена. Решение о прекращении терапии золедроновой кислотой у паци­ентов с подозрением на атипичный перелом бедренной кости до проведения обследования должно основываться на индивидуальной оценке соотношения ожидаемой пользы к возможному риску. Пациентов, получающих терапию зо­ледроновой кислотой, следует предупредить о необходимости сообщать меди­цинскому персоналу о любых болях в бедре или паховой области. Каждый па­циент, предъявляющий жалобы на такие симптомы, должен быть обследован для выявления возможного незавершенного (неполного) перелома бедренной кости.

Мышечная боль

В клинической практике сообщалось о нечастых случаях развития сильной и в некоторых случаях ограничивающей трудоспособность боли в костях, суста­вах и мышцах на фоне применения бисфосфонатов, к которым относится и золедроновая кислота. Указанные симптомы развивались в течение периода от одного дня до нескольких месяцев после начала лечения. После прекращения лечения у большинства пациентов симптомы проходили. У нескольких паци­ентов симптомы повторялись при возобновлении терапии или применении другого бисфосфоната.

Гипокальциемия

В клинической практике сообщалось о развитии гипокальциемии у пациентов, получающих лечение золедроновой кислотой. В случае развития тяжелой ги­покальциемии отмечалось развитие нежелательных явлений со стороны нерв­ной системы (судороги, тетания и онемение) и сердечной аритмии. В некоторых случаях гипокальциемия может представлять угрозу для жизни. Следует соблюдать осторожность при применении золедроновой кислоты од­новременно с другими лекарственными средствами, способными вызывать ги­покальциемию, поскольку это может привести к синергическому взаимодей­ствию и развитию гипокальциемии тяжелой степени. Перед началом терапии золедроновой кислотой следует определить концентрацию кальция в сыво­ротке крови и скорректировать гипокальциемию. Пациенты должны получать адекватное восполнение препаратами кальция и витамин D. Пациенты, полу­чающие терапию золедроновой кислотой, не должны одновременно получать препарат Золента Ромфарм и другие бисфосфонаты. Эффективность и без­опасность применения золедроновой кислоты в педиатрической практике до настоящего времени не установлены.

Взаимодействие

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов с аминогликозидами, кальцитонином и «петлевыми» диурети­ками, так как одновременное действие этих препаратов удлиняет период сни­жения концентрации кальция в плазме крови.

Осторожность необходима при одновременном применении золедроновой кислоты с препаратами, потенциально обладающими нефротоксическим дей­ствием.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с ингиби­торами ангиогенеза в связи с повышением частоты случаев развития некроза челюсти.

При одновременном применении с золедроновой кислотой других часто при­меняемых лекарственных средств (противоопухолевые средства, диуретики (за исключением «петлевых»), антибиотики, анальгетики) каких-либо клини­чески значимых взаимодействий не отмечено.

При комбинированном применении с талидомидом не требуется коррекции дозы золедроновой кислоты, за исключением случаев применения у пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести. Комбини­рованное применение талидомида (100 мг или 200 мг 1 раз в сутки) и золедро­новой кислоты (4 мг) у пациентов с множественной миеломой существенно не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты и КК.

Фармацевтическое взаимодействие

Разведенный раствор золедроновой кислоты нельзя смешивать с инфузион­ными растворами, содержащими ионы кальция или другие двухвалентные ка­тионы (например, с раствором Рингера лактата).

При использовании для введения препарата золедроновой кислоты стеклян­ных флаконов, инфузионных систем и мешков разных типов, изготовленных из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена (предварительно заполненных 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором декстрозы) каких-либо признаков несовместимости с препаратом не обнаружено.

Управление транспортными средствами и механизмами

Изучение влияния золедроновой кислоты на способность управлять транс­портными средствами и механизмами не проводилось. В случае возникнове­ния побочных реакций со стороны нервной системы пациентам рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами, а также занятий видами деятельности, требующими концентрации внимания, напряжения психомоторных функций.

Условия хранения

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте!