эстролет в Нижнем Новгороде

Действующее вещество

Летрозол

Показания к применению

Препарат Эстролет® показан для применения у взрослых с 18 лет при:

• ранних стадиях инвазивного рака молочной железы, клетки которого имеют рецепторы к гормонам, у женщин в постменопаузе, в качестве адъювантной терапии;
• ранних стадиях инвазивного рака молочной железы у женщин в постменопаузе после завершения стандартной адъювантной терапии тамоксифеном в течение 5 лет в качестве продленной адъювантной терапии;
• распространенных гормонозависимых формах рака молочной железы у женщин в постменопаузе (терапия первой линии);
• распространенных формах рака молочной железы при развитии рецидива или прогрессирования заболевания у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами;
• гормонозависимом HER-2 негативного рака молочной железы у женщин в постменопаузе в качестве неоадъювантной терапии при противопоказаниях к химиотерапии и отсутствии необходимости в экстренном хирургическом вмешательстве.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

У здоровых женщин в постменопаузе при однократном приеме летрозола однократно в дозах 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг отмечено уменьшение концентрации эстрона и эстрадиола в сыворотке крови на 75-78% и 78% от исходного уровня соответственно. Максимальный эффект отмечается через 48-72 часа.

У пациентов с распространенным раком молочной железы в постменопаузе ежедневный прием летрозола в суточной дозе от 0,1 мг до 5 мг приводит к снижению концентрации эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от исходного уровня.

При применении летрозола в дозе 0,5 мг и выше показатели концентрации эстрона и эстрона сульфата остаются ниже определяемого порога при использовании большинства методов определения. Супрессия синтеза эстрогенов поддерживается на протяжении всего периода лечения.

Летрозол высокоспецифично подавляет активность ароматазы. Не отмечалось нарушения выработки стероидных гормонов надпочечников. При применении летрозола у пациенток в постменопаузе в диапазоне доз от 0,1 до 5 мг не отмечено клинически значимых изменений концентрации кортизола, альдостерона, 11-дезоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона и аденокортикотропного гормона (АКТГ) в плазме крови или активности ренина в плазме крови. Тест с АКТГ через 6 и 12 недель терапии летрозолом в суточной дозе 0,1 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 1 мг, 2,5 мг и 5 мг не выявил нарушений синтеза альдостерона или кортизола. Дополнительного применения глюкокортикостероидов и минералокортикостероидов не требуется.

После однократного применения летрозола в дозах 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг у здоровых женщин в постменопаузе не отмечалось изменения концентрации андрогенов в плазме крови (андростендиона и тестостерона). Также не отмечено изменения концентрации андростендиона в плазме крови у пациенток, получавших терапию летрозолом в суточной дозе 0,1-5 мг, что свидетельствует о том, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов.

На фоне приема летрозола не было отмечено изменений концентраций лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов в плазме крови, изменений функции щитовидной железы (изменений концентраций тиреотропного гормона (ТТГ), трийодтиронина (Т₃) и тироксина (Т₄)), изменений липидного профиля, повышения частоты инфарктов миокарда и инсультов.

Фармакокинетика

Абсорбция

Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, средняя биодоступность составляет 99,9%. Прием пищи незначительно снижает скорость всасывания.

Среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в плазме крови (T_max) составляет 1 час при приеме летрозола натощак и 2 часа - при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации в плазме крови (C_max) составляет 129±20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7±18,6 нмоль/л - при приеме с пищей, однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под фармакокинетической кривой "концентрация в плазме крови - время" (AUC)) не изменяется. Небольшие изменения скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Связь летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином - 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80% от таковой в плазме крови.

После приема 2,5 мг меченного радиоактивной меткой летрозола примерно 82% радиоактивности в плазме крови приходилось на неизмененное вещество, таким образом, системная экспозиция метаболитов крайне низкая. Летрозол быстро и в значительной степени распределяется в тканях. Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии составляет около 1,87±0,47 л/кг.

Биотрансформация

Метаболический клиренс летрозола осуществляется под воздействием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома P450 c образованием фармакологически неактивного карбинолового метаболита (CL_m= 2,1 л/час). Метаболический клиренс сравнительно более медленный относительно скорости печеночного кровотока (около 90 л/час). Образование второстепенных неустановленных метаболитов, а также непосредственное выведение почками и через кишечник играют незначительную роль в выведении летрозола.

Через 2 недели после приема меченного радиоактивной меткой летрозола у здоровых женщин в постменопаузе 88,2±7,6% радиоактивности обнаружено в моче и 3,8±0,9% в фекалиях. Как минимум 75% радиоактивности, обнаруженной в моче в период до 216 часов после приема, приходится на долю глюкуронида карбинолового метаболита, около 9% - на долю двух неустановленных метаболитов и около 6% - на долю неизмененного вещества.

Элиминация

Кажущийся период полувыведения из плазмы крови составляет около 2-4 дней.

Равновесная концентрация достигается в течение 2-6 недель ежедневного приема летрозола в суточной дозе 2,5 мг.

Отмечена некоторая нелинейность фармакокинетики при ежедневном приеме летрозола в дозе 2,5 мг, т.к. концентрация в плазме крови в равновесном состоянии примерно в 7 раз выше концентрации, измеренной после однократного приема летрозола в дозе 2,5 мг (ожидаемая концентрация в равновесном состоянии в 1,5-2 раза превышает таковую после однократного приема летрозола в дозе 2,5 мг).

Поскольку концентрация в плазме крови при равновесном состоянии остается стабильной в течение долгого времени, можно сделать вывод об отсутствии длительной кумуляции летрозола.

Линейность (нелинейность)

Фармакокинетика была пропорциональна дозе после однократного приема летрозола в дозах до 10 мг (от 0,01 до 30 мг) и после ежедневного приема в дозах до 1,0 мг (от 0,1 до 5 мг).

После однократного приема летрозола внутрь в дозе 30 мг наблюдалось незначительное дозопропорциональное увеличение значения AUC. При ежедневном приеме в дозах 2,5 мг и 5 мг значение AUC увеличивалось в 3,8 и 12 раз против ожидаемого увеличения в 2,5 и 5 раз соответственно по сравнению с приемом в дозе 1 мг в сутки. Таким образом, рекомендованная доза 2,5 мг является пограничной, при превышении которой несоразмерное превышение дозопропорциональности становится явным, при этом при приеме летрозола в дозе 5 мг данное явление было более выраженным.

Несоразмерное превышение дозопропорциональности вероятно является результатом насыщения процессов метаболического клиренса.

Равновесные показатели достигались через 1-2 месяца после приема в различных дозах.

Особые группы пациентов

Фармакокинетические параметры летрозола не зависят от возраста.

Пациенты с нарушениями функции почек

В исследованиях у добровольцев женского пола в постменопаузе c нарушениями функции почек различной степени тяжести (суточный клиренс креатинина 9-116 мл/мин) после однократного приема летрозола в дозе 2,5 мг, а также у пациенток с метастатическим раком молочной железы в рамках второй линии терапии, не отмечено изменений фармакокинетических показателей и системной экспозиции летрозола. С учетом вышесказанного не требуется коррекции дозы летрозола у пациенток с нарушениями функции почек (при клиренсе креатинина > 10 мл/мин).

Данные о применении летрозола у пациенток с нарушениями функции почек тяжелой степени тяжести с клиренсом креатинина < 10 мл/мин ограничены.

Пациенты с нарушениями функции печени

В схожем исследовании у пациенток с нарушениями функции печени различной степени тяжести и у добровольцев с нарушениями функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) средние значения AUC на 37% превышали данный показатель у здоровых участников, однако оставались в рамках значений, зарегистрированных у участников без нарушений функции печени.

В исследовании у пациенток с циррозом печени и нарушениями функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью) отмечено увеличение AUC и периода полувыведения (Т_1/2) на 95% и 187%, соответственно, относительно здоровых добровольцев. Таким образом, при нарушениях функции печени тяжелой степени тяжести у пациенток с раком молочной железы ожидается увеличение системной экспозиции летрозола. Однако, учитывая, что у пациенток, получавших летрозол в дозах 5-10 мг, не отмечалось увеличения токсичности, коррекция дозы в случае нарушений функции печени тяжелой степени тяжести не оправдана, необходимо тщательное наблюдение пациенток данной категории.

По результатам двух контролируемых исследований у пациенток с распространенным раком молочной железы не отмечено влияния нарушений функции почек (расчетный клиренс креатинина 20-50 мл/мин) или нарушений функции печени на концентрацию летрозола.

Механизм действия

Элиминация эстроген-стимулирующих эффектов является основным фактором для достижения опухолевого ответа в случае, когда рост опухолевых тканей зависит от присутствия эстрогенов. В постменопаузе эстрогены в основном продуцируются под влиянием фермента ароматазы, под воздействием которого происходит превращение андрогенов, синтезируемых надпочечниками, в первую очередь, андростендиона и тестостерона, в эстрон (Е1) и эстрадиол (Е2). Таким образом, подавление синтеза эстрогена в периферических тканях и в ткани злокачественных новообразований может достигаться путем ингибирования фермента ароматазы.

Летрозол является нестероидным ингибитором ароматазы, оказывает антиэстрогенное действие, селективно ингибируя ароматазу путем высокоспецифичного конкурентного связывания с субъединицей этого фермента - гемом цитохрома P450. Блокирует синтез эстрогенов во всех тканях.

Фармако-терапевтическая группа

Противоопухолевые гормональные препараты и антагонисты гормонов; антагонисты гормонов и родственные соединения; ингибиторы ароматазы

Передозировка

Имеются отдельные сообщения о случаях передозировки летрозолом. Какие-либо специфические методы лечения передозировки неизвестны. Показана симптоматическая и поддерживающая терапия. Летрозол выводится из плазмы крови посредством гемодиализа.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к летрозолу или любому другому компоненту препарата;
• гормональный репродуктивный статус, включая пременопаузу;
• беременность, период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет.

Меры предосторожности

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Эстролет® у пациенток с нарушениями функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью), нарушениями функции почек тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина менее 10 мл/мин), дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Особые указания

Пациенты с нарушениями функции почек

Нет данных о применении летрозола у пациенток с клиренсом креатинина менее 10 мл/мин. Перед началом применения препарата Эстролет® у таких пациенток следует тщательно оценить отношение ожидаемой пользы к возможному риску.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациенток с нарушениями функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью) системная экспозиция летрозола и терминальный период полувыведения примерно в 2 раза превышают данные показатели у здоровых добровольцев. В связи с вышесказанным следует тщательно наблюдать пациенток данной категории.

Влияние на костную ткань

Существуют данные о развитии остеопороза и/или возникновении переломов костей во время применения летрозола (см. раздел "Побочное действие"), в связи с чем рекомендуется тщательный контроль состояния костной ткани в течение всего периода применения препарата Эстролет®.

Гормональный статус

У пациенток с неуточненным гормональным статусом перед началом терапии препаратом Эстролет® следует определить концентрацию ЛГ, ФСГ гормонов и/или эстрадиола. Применение препарата возможно только у пациенток с подтвержденным стабильным постменопаузальным гормональным статусом.

Лекарственное взаимодействие

Рекомендуется избегать одновременного применения препарата Эстролет® с тамоксифеном, другими антиэстрогенными и эстрогенсодержащими лекарственными средствами, поскольку перечисленные средства могут ослаблять фармакологическое действие летрозола (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами"). Механизм данного взаимодействия не изучен.

Препарат не показан для терапии рака молочной железы, не содержащего рецепторов к стероидным гормонам (эстрогену или прогестерону).

Вспомогательные вещества

Данный препарат содержит менее 0,012 ммоль (23 мг) натрия на 2,5 мг, то есть, по сути, не содержит натрия.

Взаимодействие

Летрозол метаболизируется преимущественно в печени с участием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома P450. Таким образом, на системное выведение летрозола могут оказывать влияние лекарственные средства, воздействующие на данные изоферменты.

Метаболизм летрозола мало чувствителен к изоферменту CYP3A4, т.к. насыщение данного фермента происходит только при концентрации летрозола в плазме крови, в 150 раз превышающей его концентрацию в равновесном состоянии при применении летрозола в стандартной клинической ситуации.

Лекарственные средства, приводящие к повышению концентрации летрозола в сыворотке крови

Ингибиторы изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 способны угнетать метаболизм летрозола, тем самым повышая его концентрацию в сыворотке крови. Одновременное применение мощных ингибиторов данных изоферментов (для изофермента CYP3A4 таковыми являются, например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; для изофермента CYP2A6 - метоксален) может привести к увеличению экспозиции летрозола. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и мощных ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2A6.

Лекарственные средства, приводящие к снижению концентрации летрозола в сыворотке крови

Индукторы изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 способны повышать метаболизм летрозола, тем самым снижая его концентрацию в сыворотке крови. Одновременное применение индукторов данных изоферментов (для изоферментов CYP3A4 таковыми являются, например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты на основе травы зверобоя продырявленного) может привести к снижению экспозиции летрозола; для изофермента CYP2A6 индукторы не известны.

Одновременное применение летрозола в дозе 2,5 мг и тамоксифена в дозе 20 мг/сутки приводит к снижению концентрации летрозола в сыворотке крови в среднем на 38%. В клинических исследованиях при применении летрозола во второй линии терапии для лечения рака молочной железы не отмечено увеличения терапевтического эффекта и частоты возникновения HP летрозола при его применении непосредственно после приема тамоксифена. Механизм данного лекарственного взаимодействия неизвестен.

Влияние летрозола на концентрацию в сыворотке крови одновременно применяемых лекарственных средств

In vitro летрозол ингибирует изофермент CYP2A6 цитохрома P450 и умеренно изофермент CYP2C19, клиническое значение данного явления не установлено. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных средств с узким терапевтическим индексом, выведение которых зависит преимущественно от изоферментов CYP2C19 (например, фенитоин, клопидогрел). В данный момент субстраты изофермента CYP2A6 с узким терапевтическим индексом неизвестны.

При одновременном применении летрозола с циметидином (известным неспецифическим ингибитором изоферментов CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительным субстратом изофермента CYP2C9 с узким терапевтическим индексом, зачастую применяемый у пациенток, получающих летрозол) клинически значимых взаимодействий не выявлено.

Управление транспортными средствами и механизмами

Некоторые нежелательные реакции летрозола, такие как общая слабость, головокружение и сонливость, могут влиять на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В связи с этим следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами. При появлении описанных нежелательных реакций следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.