ранвэк в Нижнем Новгороде

Ревматоидный артрит

• лечение ревматоидного артрита умеренной и высокой активности у взрослых пациентов. Препарат РАНВЭК может применяться в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими традиционными синтетическими БПВП.

Псориатический артрит

• лечение активного псориатического артрита у взрослых пациентов. Препарат РАНВЭК может применяться в качестве монотерапии или в комбинации с небиологическими БПВП.

Анкилозирующий спондилит

• лечение активного анкилозирующего спондилита у взрослых пациентов.

Атопический дерматит

• лечение среднетяжелого и тяжелого атопического дерматита у взрослых пациентов и детей от 12 лет и старше, которым показано лечение препаратами системного действия.

Язвенный колит

• лечение язвенного колита среднетяжелой и тяжелой степени активности у взрослых пациентов.

Механизм действия

Упадацитиниб - селективный обратимый ингибитор JAK1. Янус-киназы (JAK) являются важными внутриклеточными ферментами, которые участвуют в передаче сигналов цитокинов или факторов роста, а также вовлечены в широкий спектр клеточных процессов, включая воспалительные реакции, кроветворение и иммунный надзор. Семейство ферментов Янус-киназ представлено четырьмя JAK-белками: JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2, которые работают в парах, фосфорилируя и активируя белки-переносчики сигнала и активаторы транскрипции (STAT). Процесс фосфорилирования, в свою очередь, модулирует экспрессию генов и функции клеток. JAK1 играет важную роль в передаче цитокинами сигналов воспаления, в то время как JAK2 важен для созревания эритроцитов, JAK3 принимает участие в иммунном надзоре и регуляции функции лимфоцитов.

Упадацитиниб является более мощным ингибитором JAK1 по сравнению с JAK2 и JAK3. В исследованиях активности на культурах клеток с целью прогнозирования фармакодинамического ответа in vivo упадацитиниб демонстрировал селективность в отношении JAK1 в 50-70 раз выше, чем в отношении JAK2, и более чем в 100 раз выше, чем в отношении JAK3. Ключевую роль в патогенезе атопического дерматита играют провоспалительные цитокины (в т.ч. ИЛ-4, ИЛ-13, ИЛ-22, TSLP, ИЛ-31 и интерферон-γ), которые передают сигнал через сигнальный путь JAK1. Упадацитиниб ингибирует JAK1, вследствие чего снижается передача сигналов многих медиаторов воспаления, которые способствуют развитию симптомов атопического дерматита, таких как экзематозные поражения кожи и зуд.

Провоспалительные цитокины (в преимущественно ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-15 и интерферон-γ) передают сигналы через путь JAK1 и вовлечены в патогенез язвенного колита. Ингибирование JAK1 упадацитинибом модулирует передачу сигналов JAK-зависимых цитокинов, лежащих в основе воспалительной реакции, признаков и симптомов язвенного колита.

Фармакодинамические эффекты

Ингибирование ИЛ-6-индуцированного фосфорилирования STAT3 и ингибирование ИЛ-7- индуцированного фосфорилирования STAT5

Прием упадацитиниба (в лекарственной форме с немедленным высвобождением) у здоровых добровольцев приводил к зависимому от дозы и концентрации ингибированию ИЛ-6-индуцированного (JAK1/JAK2) фосфорилирования STAT3 и ИЛ-7-индуцированного (JAK1/JAK3) фосфорилирования STAT5 в крови. Максимальное ингибирование наблюдалось через 1 ч после приема препарата с возвращением значений показателей фосфорилирования до значений, близких к исходному уровню, по окончании применения препарата.

Лимфоциты

У пациентов с ревматоидным артритом во время лечения упадацитинибом наблюдалось небольшое временное увеличение среднего абсолютного количества лимфоцитов по сравнению с исходным уровнем вплоть до недели 36. Количество лимфоцитов постепенно возвращалось к исходному или близкому к исходному уровню при продолжении лечения.

Иммуноглобулины

В контролируемом периоде у пациентов с ревматоидным артритом во время терапии упадацитинибом наблюдалось небольшое снижение концентрации IgG и IgM в крови по сравнению с исходными значениями; однако средние значения на исходном уровне и во время всех визитов были в диапазоне нормальных значений.

Высокочувствительный C-реактивный белок

У пациентов с ревматоидным артритом во время первой недели терапии упадацитинибом происходило значительное снижение концентрации высокочувствительного С-реактивного белка по сравнению с исходным уровнем, данный эффект сохранялся на протяжении всего периода лечения.

Кардиоэлектрофизиология

Влияние упадацитиниба на длину интервала QT_c оценивали у пациентов, получивших одну и несколько доз упадацитиниба. Упадацитиниб не вызывает удлинения интервала QT_c в терапевтических и превышающих таковые концентрациях в плазме крови.

Исследование применения вакцины

Влияние упадацитиниба на гуморальный ответ после введения инактивированной пневмококковой 13-валентной конъюгированной вакцины было оценено у 111 пациентов с ревматоидным артритом, получавших постоянную терапию упадацитинибом в дозе 15 мг (n = 87) или 30 мг (n = 24). 97% пациентов (n = 108) принимали сопутствующую терапию метотрексатом. Вакцинация привела к удовлетворительному гуморальному ответу у 67.5% (95% ДИ: 57.4, 77.5) и 56.5% (95%ДИ: 36.3, 76.8) пациентов, получавших упадацитиниб в дозе 15 мг и 30 мг соответственно.

В терапевтическом диапазоне доз концентрация упадацитиниба в плазме крови пропорциональна дозе. Препарат достигает C_ss в плазме крови в течение 4 дней с незначительной кумуляцией после применения 1 раз/сут в течение нескольких дней. Фармакокинетические свойства препарата РАНВЭК представлены в таблице 1.

Таблица 1. Фармакокинетические свойства препарата РАНВЭК

^а На основании введения единичной дозы раствора [¹⁴С] упадацитиниба немедленного высвобождения в исследовании массового баланса.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек. Значение AUC упадацитиниба было на 18%, 33% и 44% выше у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени соответственно по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией почек. Режим дозирования для пациентов с нарушением функции почек см. в разделе "Режим дозирования".

Пациенты с нарушением функции печени. Нарушение функции печени легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) и средней (класс В по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию упадацитиниба в плазме крови. Значение AUC упадацитиниба было на 28% и 24% выше у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени соответственно по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией печени. Значение C_max упадацитиниба оставалось неизменным у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести и увеличивалось на 43% у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести по сравнению с нормальной функцией печени. Влияние упадацитиниба у пациентов с тяжелым (класс С по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции печени не изучалось.

Индивидуальные факторы. Масса тела, пол, раса, этническая принадлежность и возраст не оказывали клинически значимого влияния на концентрацию упадацитиниба в плазме крови. Фармакокинетика упадацитиниба сопоставима у пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, анкилозирующим спондилитом и атопическим дерматитом.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Потенциальное влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику упадацитиниба

Метаболизм упадацитиниба in vitro опосредован цитохромом CYP3A4 при минимальном участии цитохрома CYP2D6. Влияние совместного применения с другими препаратами на концентрацию упадацитиниба в плазме крови представлено в таблице 2.

Таблица 2. Результаты исследования фармакокинетики упадацитиниба при совместном применении с другими лекарственными препаратами

ДИ - доверительный интервал.

^а Сравнение соотношения значений C_max и AUC при совместном применении препарата с упадацитинибом по сравнению с применением упадацитиниба без совместного применения с другими лекарственными препаратами.

b Упадацитиниб применялся в лекарственной форме с немедленным высвобождением.

Метотрексат, ингибиторы ОАТР1В и лекарственные препараты, изменяющие pH (например, антациды или ингибиторы протоновой помпы), не оказывают влияния на содержание упадацитиниба в плазме крови. Метаболический фенотип, связанный с активностью CYP2D6, не оказывает влияния на фармакокинетику упадацитиниба, что означает, что ингибиторы CYP2D6 не оказывают клинически значимого влияния на концентрацию упадацитиниба в плазме крови.

Потенциальное влияние упадацитиниба на фармакокинетику других лекарственных препаратов

Влияние упадацитиниба на концентрации других лекарственных препаратов в плазме крови приведено в таблице 3.

Таблица 3. Изменение фармакокинетики совместно применяемых лекарственных препаратов в присутствии упадацитиниба

ДИ - доверительный интервал.

^а Сравнение соотношения значений C_max и AUC при совместном применении препарата с упадацитинибом по сравнению с применением препарата без совместного применения с упадацитинибом.

Упадацитиниб не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию в плазме крови этинилэстрадиола, левоноргестрела, метотрексата или препаратов, являющихся субстратами цитохрома CYP1A2, CYP2B6, CYP2D6, CYP2C19 и CYP2C9.

Краткая информация о клинических исследованиях

Ревматоидный артрит

Препарат РАНВЭК сравнивался с плацебо в исследованиях SELECT-COMPARE, SELECT- NEXT и SELECT-BEYOND; метотрексатом - в исследованиях SELECT-EARLY и SELECT-MONOTHERAPY; адалимумабом - в исследовании SELECT-COMPARE.

Изучаемая популяция включала следующих пациентов:

• метотрексат-наивные (SELECT-EARLY);
• с недостаточным ответом на терапию метотрексатом (SELECT-MONOTHERAPY и SELECT-COMPARE);
• с неадекватным ответом на традиционные базисные противовоспалительные препараты (БПВП) (SELECT-NEXT);
• с неадекватным ответом на хотя бы один генно-инженерный биологический препарат (ГИБП) или его непереносимостью (SELECT-BEYOND).

Во всех исследованиях достоверно большая доля пациентов, получавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг (в виде монотерапии или в комбинации с традиционными БПВП), достигали следующих результатов:

• Достижение низкой активности заболевания (по индексу DAS28 - СРБ ≤3.2) и клинической ремиссии (DAS28 - СРБ <2.6) в сравнении с пациентами, получавшими плацебо, метотрексат или адалимумаб. В сравнении с группой адалимумаба уже на неделе 8 был получен достоверно более выраженный ответ, который поддерживался до недели 48. При применении упадацитиниба по сравнению с плацебо, метотрексатом и адалимумабом наблюдались достоверно более высокие уровни достижения клинической ремиссии, определяемой как значения CDAI ≤2.8, SDAI ≤3.3, а также Boolean. В целом частота достижения низкой активности заболевания и клинической ремиссии была сопоставима в различных популяциях пациентов, получавших упадацитиниб.
• Ответы ACR20, ACR50 и ACR70 на 12-й неделе в сравнении с препаратами сравнения (плацебо, метотрексат и адалимумаб), кроме ACR70 в сравнении с плацебо в исследовании SELECT-BEYOND. Эффективность лечения проявлялась быстро во всех компонентах оценки. Значительно более выраженные ответы ACR20 наблюдались уже на первой неделе лечения. Устойчивый ответ на лечение сохранялся как в комбинации с метотрексатом, так и в монотерапии, с поддержанием ACR20/50/70 в течение не менее одного года.
• Улучшение отдельных составляющих ACR, включая число болезненных и припухших суставов, общие оценки пациентом и врачом, индекс HAQ-DI, оценку боли и значения высокочувствительного СРБ, в сравнении с применением плацебо или монотерапии метотрексатом.
• Ответы ACR20/50/70 в течение недель 12-48 в сравнении с адалимумабом.
• Более выраженное подавление прогрессирования структурных повреждений суставов в сравнении с плацебо на неделях 26-48 и в качестве монотерапии в сравнении с метотрексатом на неделе 24. Статистически значимые результаты были также достигнуты в отношении оценки эрозий и оценки сужения суставной щели. Доля пациентов, не имевших признаков прогрессирования заболевания при рентгенографическом исследовании (изменение mTSS ≤0), была значительно выше в группе РАНВЭК 15 мг в сравнении с группой плацебо на неделях 26-48 и в сравнении с группой метотрексата на неделе 24.
• Улучшение физической функции в сравнении с препаратами сравнения (плацебо, метотрексат, адалимумаб) по оценке опросника HAQ-DI. Улучшение по сравнению с плацебо наблюдались уже на неделе 1 и сохранялись до 60 недель, а также по сравнению с адалимумабом на неделе 8 с сохранением вплоть до недели 48.
• Значительное уменьшение боли по сравнению с препаратами сравнения (плацебо, метотрексат и адалимумаб) на неделях 12/14, этот ответ на терапию сохранялся до 48-60 недель. Существенно более выраженное снижение боли наблюдалось уже на неделе 1 по сравнению с плацебо и на неделе 4 по сравнению с адалимумабом.
• Более выраженное снижение средней продолжительности и тяжести утренней скованности в суставах в сравнении с плацебо и метотрексатом. Более существенное снижение выраженности утренней скованности в суставах наблюдалось также в сравнении с адалимумабом.

Псориатический артрит

РАНВЭК сравнивали с плацебо в исследованиях SELECT-PsA1 (популяция с недостаточным ответом на предшествующую терапию стандартными небиологическими БПВП) и SELECT-PsA2 (популяция с недостаточным ответом на предшествующую терапию генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП)), а также сравнивали с адалимумабом в исследовании SELECT-PsA1. В исследовании SELECT-PsA1 была показана не меньшая эффективность препарата РАНВЭК в дозе 15 мг по сравнению с адалимумабом на неделе 12 по достижению ответа ACR20.

По сравнению с применением плацебо достоверно большая доля пациентов, получавших терапию препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг, достигла следующих показателей:

• ответ ACR20 и улучшение оценки по опроснику HAQ-DI на неделе 12;
• минимальная активность заболевания и разрешение энтезита на неделе 24;
• ответы PASI75 и sIGA на неделе 16.

Большая доля пациентов (номинальное значение р <0.05), получавших РАНВЭК в дозе 15 мг, достигла следующих результатов.

• Ответы ACR50, ACR70 на неделе 12 и разрешение дактилита на неделе 24 в сравнении с плацебо.
• Ответы ACR20, ACR50 и ACR70 на неделе 24 в сравнении с адалимумабом.
• Ответы PASI90/100 на неделе 16 в сравнении с плацебо.
• Улучшение отдельных составляющих ACR, включая число болезненных и припухших суставов, общие оценки пациентом и врачом, индекс HAQ-DI, оценки боли и значений высокочувствительного СРБ, в сравнении с применением плацебо на неделях 12 и 24. В сравнении с адалимумабом при применении препарата РАНВЭК наблюдались более значительные улучшения в оценке боли и общей оценке пациентами своего состояния на неделе 24, а также улучшение индекса HAQ-D1 на неделях 12 и 24.
• Достоверно большее улучшение физического компонента оценки качества жизни согласно опроснику SF-36 относительно исходного уровня на неделе 12 в сравнении с плацебо. В сравнении с плацебо наблюдалось более выраженное улучшение ментального компонента, а также всех 8 доменов шкалы SF-36 (физическое функционирование, телесная боль, жизненная активность, социальное функционирование, ролевая деятельность, общее здоровье, эмоциональное состояние и психическое здоровье). Также наблюдалось улучшение показателей физического компонента по шкале SF-36 в сравнении с адалимумабом. На неделе 12 по сравнению с группой плацебо наблюдалось снижение утомляемости по сравнению с исходным уровнем при ее измерении по шкале FACIT-F.
• Снижение выраженности симптомов псориатического спондилита по сравнению с исходным уровнем при их оценке с помощью Батского индекса активности заболевания при анкилозирующем спондилите (BASDAI) и оценке активности заболевания при анкилозирующем спондилите (ASDAS) на неделе 24 при сравнении с плацебо. Также наблюдались более выраженные улучшения по сравнению с адалимумабом на неделе 24.
• Значительно более выраженное подавление прогрессирования структурных повреждений суставов в сравнении с плацебо на неделе 24. Статистически значимые результаты были также достигнуты в отношении оценки эрозий и
  оценки сужения суставной щели. На неделе 24 доля пациентов, не имевших признаков прогрессирования заболевания при рентгенографическом исследовании (изменение mTSS ≤0), была больше в группе РАНВЭК 15 мг в сравнении с группой плацебо.
• Уровень ответа для всех измерений сохранялся до недели 56 включительно. Эффективность лечения проявлялась быстро во всех компонентах оценки. Значительно более выраженные ответы ACR20 наблюдались во время терапии препаратом РАНВЭК уже на неделе 2.
• В отношении основных и дополнительных конечных точек наблюдались сопоставимые ответы на монотерапию препаратом РАНВЭК или в комбинации в небиологическими БПВП. Эффективность препарата РАНВЭК 15 мг была показана независимо от разделения на подгруппы, включающие исходный ИМТ и уровень высокочувствительного СРБ, а также число ранее применяемых небиологических БПВП (≤1 или >1).

Анкилозирующий спондилит

Препарат РАНВЭК сравнивали с плацебо в исследовании SELECT-AXIS1 (популяция пациентов с недостаточным ответом на НПВС и не получавших ранее ГИБП).

К неделе 14 достоверно большая часть пациентов, получавших препарат РАНВЭК 15 мг, достигла следующих результатов:

• ответа ASAS40, частичной ремиссии по критериям ASAS, ответа BASDAI50 и изменения значения ASDAS-СРБ относительно исходного.

К неделе 14 значительно большая часть (номинальное значение р ≤0.001) пациентов, получавших препарат РАНВЭК 15 мг, достигла следующих результатов:

• Ответ ASAS20, неактивное заболевание ASDAS, низкая активность заболевания и значительное улучшение ASDAS.
• Улучшение отдельных компонентов ASAS, включая общую оценку пациентом активности заболевания, общую оценку воспаления и боли в спине в сравнении с плацебо.
• Значительное улучшение физической функции по оценке BASFI.
• Уменьшение боли в спине по оценке компонента ASAS "выраженность общей боли в спине", а также уменьшение общего уровня боли в шее, спине и в области таза согласно результатам ответов на вопрос 2 по индексу BASDAI. Также наблюдалось уменьшение периферической боли и отечности (вопрос 3 по индексу BASDAI) и ночной боли в спине. Уменьшение общей и ночной боли в спине наблюдалось уже на неделе 2.
• Значительное снижение выраженности MPT-признаков воспаления в позвоночнике и в крестцово-подвздошном сочленении SPARCC относительно исходного значения.
• Снижение признаков воспаления при оценке высокочувствительного СРВ.

Эффективность лечения проявлялась быстро во всех компонентах оценки. Значительно более выраженные ответы ASAS40 наблюдались уже на неделе 2 лечения и сохранялись до недели 64.

Эффективность препарата РАНВЭК 15 мг была показана независимо от разделения на подгруппы по полу, исходному ИМТ, длительности симптомов АС и исходному уровню высокочувствительного СРБ.

Атопический дерматит

Препарат РАНВЭК в дозах 15 и 30 мг 1 раз/сут оценивали в ходе трех рандомизированных двойных слепых многоцентровых исследований III фазы (MEASURE UP 1, MEASURE UP 2 и AD UP), где он применялся в общей сложности у 2584 пациентов (у 344 подростков в возрасте от 12 лет и у 2240 взрослых).

Исследования монотерапии препаратом РАНВЭК (MEASURE UP 1 и MEASURE UP 2)

На неделе 16 статистически значимо большая доля пациентов, которые принимали препарат РАНВЭК в дозах 15 или 30 мг в сравнении с плацебо, достигла следующих показателей (см. таблицу 4):

• ответы vIGA-AD0/1 и EASI 75. При применении обеих доз препарата в сравнении с плацебо отмечалось быстрое улучшение состояния кожи (которое определялось как достижение ответа EASI 75 к неделе 2) (р <0.001);
• клинически значимое снижение интенсивности зуда (которое определялось как снижение наиболее интенсивного зуда на ≥4 балла по цифровой шкале оценки NRS). При применении обеих доз препарата быстро снижалась интенсивность зуда (к неделе 1) по сравнению с плацебо (р <0.001), при этом различия обозначились уже через 1 день приема препарата РАНВЭК в дозе 30 мг (на день 2 исследования, р <0.001) и через 2 дня приема этого препарата в дозе 15 мг (на день 3 исследования, р <0.001);
• клинически значимое снижение выраженности кожной боли по соответствующему показателю шкалы симптомов ADerm-SS и снижение общей степени тяжести симптомов атопического дерматита (АД) согласно оценке по ADerm-SS TSS-7 (зуд в ночное время суток, зуд в дневное время суток, кожная боль, растрескивание кожи, боль от растрескивания кожи, сухость кожи, шелушение кожи);
• клинически значимое снижение частоты сообщаемого пациентами влияния АД на сон, дневную деятельность и эмоциональное состояние по оценке соответствующего домена по шкале ADerm-IS;
• клинически значимое снижение частоты развития симптомов АД и улучшение качества жизни, связанного с состоянием здоровья, согласно РОЕМ и DLQI. На неделе 16 у большей доли пациентов, получавших препарат РАНВЭК в дозах 15 или 30 мг по сравнению с плацебо, оценка тревожности и депрессии по шкале HADS составляла <8 баллов.

У статистически значимо меньшей доли пациентов, которые принимали препарат РАНВЭК в дозе 15 или 30 мг, развивалось обострение заболевания, которое определялось как клинически значимое ухудшение течения заболевания (увеличение индекса EAS1 на ≥6.6), в течение первых 16 недель лечения по сравнению с плацебо (р <0.001). В обоих исследованиях эффективность терапии в подгруппах (по массе тела, возрасту, полу, расовой принадлежности и предшествующему анамнезу применения системных иммуносупрессоров) были сопоставимы с эффективностью в общей исследуемой популяции.

Таблица 4

vIGA-AD0/1 - общая оценка исследователем как "чистая кожа" или "почти чистая кожа" (0 или 1 балл) по шкале от 0 до 4 при условии снижения ≥2 балла относительно исходного показателя.

EASI75 - улучшение индекса распространенности и степени тяжести экземы на 75%.

^а От количества рандомизированных участников.

^b N - количество пациентов, у которых исходная наибольшая интенсивность зуда по NRS составила ≥4 баллов.

* Сравнение упадацитиниба и плацебо, р <0.001 с учетом множественных сравнений.

Исследование применения препарата РАНВЭК в комбинации с топическими глюкокортикоидами (AD UP)

На неделе 16 у статистически значимо большей доли пациентов, которые принимали препарат РАНВЭК в дозе 15 или 30 мг + топический глюкокортикоид (ТГК) по сравнению с плацебо + ТГК, были достигнуты следующие показатели:

• ответы vIGA-AD0/1 (39.6%, 58.6% и 10.9% при применении препарата РАНВЭК в дозе 15 мг, 30 мг и плацебо соответственно) и EASI 75 (64.6%, 77.1% и 6.4% при применении препарата РАНВЭК в дозе 15 мг, 30 мг и плацебо соответственно). При применении обеих доз препарата в сравнении с плацебо отмечалось быстрое улучшение состояния кожи (которое определялось как достижение ответа EASI 75 к неделе 2) по сравнению с плацебо + ТГК (р <0.001). Кроме того, на неделе 4 более высокая частота достижения ответа EASI 90 наблюдалась при применении обеих доз препарата по сравнению с плацебо + ТГК (р <0.001);
• клинически значимое снижение интенсивности зуда (определяемое как снижение наибольшей интенсивности зуда на ≥4 балла по NRS у пациентов, у которых исходный уровень был ≥4) (51.7%, 63.9% и 15.0% для доз 15 мг, 30 мг и плацебо соответственно). Быстрое снижение интенсивности зуда (к неделе 1) было достигнуто при применении обеих доз по сравнению с плацебо + ТГК (р <0.001).

В течение 16 недель терапии пациенты, принимающие препарат РАНВЭК в дозе 15 мг или 30 мг, имели значительно больше дней без использования ТГК с одновременным ответом EAS1 75 (в среднем: 33.5 и 47.5 дня соответственно) по сравнению с группой плацебо (в среднем: 7.9 дня).

Эффект терапии в подгруппах (по массе тела, возрасту, полу, расе и предшествующей терапии системными иммуносупрессорами) соответствовал результатам в общей популяции исследования.

Результаты терапии, достигнутые на неделе 16, поддерживались до недели 52 в обеих дозовых группах во всех трех исследованиях.

Подростки

У подростков и взрослых пациентов эффективность препарата была сопоставимой: на неделе 16 ответ vIGA-AD0/1 наблюдался у 38.1%, 42.4% и 30.8%, EASI 75 - у 71.4%, 66.7% и 56.4%, снижение наибольшей интенсивности зуда по NRS на 4 балла и более - у 45.0%, 33.3% и 41.7% подростков, получавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг в исследованиях MEASURE UP 1 и 2 и AD UP соответственно.

Язвенный колит

Эффективность и безопасность препарата РАНВЭК изучали в трех многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы. Из них два индукционных исследования с аналогичным дизайном - U-ACHIEVE Induction (UC-1) и U-ACCOMPLISH (UC-2) и поддерживающее исследование U-ACHIEVE Maintenance (UC-3). Тяжесть заболевания определяли по адаптированной шкале Мейо (aMS, шкале Мейо с исключением подшкалы PGA - общей оценки состояния врачом) с диапазоном от 0 до 9 баллов и тремя подшкалами с оценкой от 0 (норма) до 3 (наибольшая тяжесть) баллов: частота стула (SFS), примесь крови в стуле или ректальное кровотечение (RBS) и состояние слизистой оболочки по данным эндоскопии с централизованной оценкой (ES).

Исследования индукционной терапии

В общей сложности 988 пациентов (473 и 515 соответственно в исследования UC-1 и UC-2) были рандомизированы в группы применения препарата РАНВЭК 45 мг 1 раз/сут или плацебо в течение 8 недель. У всех участников исследований заболевание было среднетяжелой или тяжелой степени тяжести (значение шкалы aMS 5-9 и подшкалы ES 2-3) и неудача (недостаточный ответ, потеря ответа или непереносимость) предшествующей терапии традиционными препаратами и (или) ГИБП. Неудача предшествующей терапии хотя бы одним ГИБП отмечалась у 52% (246/473) и 51% (262/515) пациентов соответственно.

Исходно в исследованиях U-ACHIEVE и U-ACCOMPLISH кортикостероиды получали 39% и 37%, иммуносупрессоры - 1.1% и 0.8%, аминосалицилаты - 68% и 69% пациентов соответственно. Доля пациентов со среднетяжелым язвенным колитом (aMS≤7) составила 61% и 60%, тяжелым (aMS >7) - 39% и 40% пациентов соответственно.

Результаты оценки первичной конечной точки в виде клинической ремиссии на неделе 8 и вторичных конечных точек представлены в таблице 5.

Эффективность препарата развивалась быстро: большинство пациентов, получавших РАНВЭК в дозе 45 мг 1 раз/сут, достигли клинического ответа по неполной шкале aMS (снижение ≥1 балла и на ≥30% от исходного уровня при снижении подкшалы RBS на ≥1 балла или абсолютном значении RBS≤1) уже на неделе 2 по сравнению с плацебо.

На неделе 8 доля пациентов, достигших эндоскопической ремиссии (ES=0) и гистологического улучшения (снижения оценки по шкале Geboes по сравнению с исходным уровнем) среди получавших препарат РАНВЭК в дозе 45 мг 1 раз/сут была достоверно выше, чем в группе плацебо (см. таблицу 5).

По результатам сводного анализа данных исследований U-ACHIEVE и U-ACCOMPLISH на неделе 8 уровень высокочувствительного СРБ (вчСРБ) у пациентов, получавших РАНВЭК 45 мг 1 раз/сут, снизился на 6.3 мг/л от исходного уровня (среднее по методу наименьших квадратов) по сравнению с 1.4 мг/л в группе плацебо. Уровень фекального кальпротектина ниже 150 мг/кг отмечался у 46.2% пациентов, получавших РАНВЭК 45 мг 1 раз/сут, по сравнению с 7.8% в группе плацебо.

У пациентов, получавших РАНВЭК 45 мг 1 раз/сут, по сравнению с группой плацебо наблюдалось достоверное более выраженное и клинически значимое улучшение качества жизни, связанного со здоровьем, по опроснику качества жизни для пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (IBDQ) и шкале функциональной оценки терапии хронических заболеваний по показателю утомляемости (FACIT-F), см. таблицу 5.

В общей сложности 125 участников исследований UC-1 и UC-2, не достигших клинического ответа после 8 недель лечения препаратом РАНВЭК в дозе 45 мг 1 раз/сут, были включены в продленную фазу открытой индукционной терапии длительностью 8 недель. После дополнительных 8 недель лечения (итого 16 недель) препаратом РАНВЭК в дозе 45 мг 1 раз/сут 48.3% пациентов достигли клинического ответа по шкале aMS. Среди пациентов, ответивших на лечение препаратом РАНВЭК в дозе 45 мг 1 раз/сут в течение 16 недель, частота клинического ответа по шкале aMS на 52-й неделе поддерживающей терапии дозами 15 мг и 30 мг 1 р/сут составила 35.7% и 66.7% соответственно, клинической ремиссии по шкале aMS - 19.0% и 33.3% соответственно.

Таблица 5. Доля пациентов, достигших первичной и вторичных конечных точек эффективности на неделе 8 в исследованиях индукционной терапии U-ACHIEVE и U-ACCOMPLISH

ПБО — плацебо.

⁺Число пациентов с предшествующей неудачей терапии ГИБП в исследованиях U-ACHIEVE и U-ACCOMPLISH составило 78 и 89 в группе плацебо и 168 и 173 в группе препарата РАНВЭК 45 мг соответственно; число пациентов без предшествующей неудачи терапии ГИБП в исследованиях U-ACHIEVE и U-ACCOMPLISH составило 76 и 85 в группе плацебо и 151 и 168 в группе препарата РАНВЭК 45 мг соответственно.

*р <0.001

^a По aMS: SFS≤1 и не больше исходного уровня, RBS=0, ES≤1 при отсутствии контактной кровоточивости.

^b По aMS: снижение на 2 балла и более и на 30% и более от исходного уровня и снижение RBS на 1 балл и более от исходного уровня или абсолютное значение RBS≤1.

^c ES=0

^d ES≤1 при этом слизистая не должна быть рыхлой.

^e Уменьшение показателя по шкале Geboes относительно исходного уровня. Гистологическую оценку проводили по шкале Geboes с диапазоном от 0 до 5.4.

^f ES≤1 при отсутствии рыхлости слизистой и балл по шкале Geboes ≤3.1 (т.е. нейтрофильная инфильтрация менее чем в 5% крипт, отсутствие деструкции эпителия крипт, эрозий, изъязвлений и грануляционной ткани).

^g ES=0, балл по шкале Geboes < 2 (отсутствие нейтрофилов в криптах или собственной пластинке слизистой, отсутствие эозинофильной инфильтрации, деструкции эпителия крипт, эрозий, изъязвлений и грануляционной ткани).

Исследование поддерживающей терапии (UC-3)

Анализ эффективности в исследовании UC-3 подразумевал оценку 451 пациента, достигшего клинического ответа по шкале aMS после 8 недель индукционной терапии препаратом РАНВЭК в дозе 45 мг 1 раз/сут. Пациенты были рандомизированы в группы применения препарата РАНВЭК в дозе 15 мг или 30 мг или плацебо 1 раз/сут до 52 недель. За первичную конечную точку приняли клиническую ремиссию на неделе 52. Вторичные конечные точки перечислены в таблице 6.

Среди пациентов, достигших клинической ремиссии по шкале aMS на фоне индукционной терапии, доля сохранивших ремиссию на неделе 52 оказалась значимо выше при применении препарата РАНВЭК в дозах 15 мг и 30 мг 1 раз/сут по сравнению с плацебо. Доля пациентов, не отмечающих боли в животе и императивные позывы к дефекации на неделе 52, среди получающих РАНВЭК в дозах 15 мг и 30 мг также превышала наблюдающуюся в группе плацебо (см. таблицу 6).

Клиническая ремиссия по неполной шкале Мейо (≤2 балла со значениями по отдельным подшкалам SFS, RBS и PGA не превышающими 1), через 52 недели наблюдалась в группах применения препарата РАНВЭК в дозах 15 мг и 30 мг 1 раз/сут чаще, чем в группе плацебо: доля пациентов с ремиссией по неполной шкале Мейо на неделе 52 составила в этих группах 56.8%, 63.7% и 16.2% соответственно.

Доля достигших эндоскопической ремиссии на неделе 52 исследования UC-3 среди получавших препарат РАНВЭК в дозах 15 мг и 30 мг 1 раз/сут оказалась достоверно выше, чем на фоне применения плацебо. Сохранение эндоскопического улучшения (ES≤1 при отсутствии рыхлости слизистой) на неделе 52 среди пациентов, достигших его по результатам индукционной терапии, наблюдалось достоверно чаще на фоне применения препарата РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг 1 раз/сут по сравнению с плацебо (см. таблицу 6).

Гистологическое улучшение (уменьшение балла по шкале Geboes по сравнению с исходным уровнем) на неделе 52 также отмечалось чаще у получавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг 1 раз/сут по сравнению с плацебо (42.8% и 56.9% по сравнению с 20.6%).

После лечения препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг 1 раз/сут уровень вчСРБ снизился на неделе 52 на 3.9 мг/л и 5.6 мг/л относительно исходного уровня соответственно (среднее по методу наименьших квадратов) по сравнению с 0.1 мг/л в группе плацебо. Доля пациентов с уровнем фекального кальпротектина ниже 150 мг/кг составила в группах применения препарата РАНВЭК в дозах 15 мг и 30 мг 43.3 и 46.8% соответственно по сравнению с 12.1% в группе плацебо.

У пациентов, получавших РАНВЭК, по сравнению с группой плацебо наблюдалось достоверно более выраженное и клинически значимое улучшение качества жизни, связанного со здоровьем, по опроснику для пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (IBDQ) и шкале функциональной оценки терапии хронических заболеваний по показателю утомляемости (FACIT-F) (cм. таблицу 6.)

Таблица 6. Доля пациентов, достигших первичной и вторичных конечных точек эффективности на неделе 52 в исследовании поддерживающей терапии UC-3

⁺Число пациентов с предшествующей неудачей терапии ГИБП составило 81, 71 и 73 в группах плацебо и препарата РАНВЭК в дозах 15 мг и 30 мг соответственно. + Число пациентов без предшествующей неудачи терапии ГИБП составило 68, 77 и 81 в группах плацебо и препарата РАНВЭК в дозах 15 мг и 30 мг соответственно.

* р <0.001

^a По aMS: SFS≤1 и не больше исходного уровня, RBS=0, ES≤1 при отсутствии рыхлости слизистой.

^b ES≤1 при отсутствии рыхлости слизистой.

^c Клиническая ремиссия по aMS на неделе 52 среди пациентов, достигших клинической ремиссии в конце периода индукционной терапии.

^d Клиническая ремиссия по aMS на неделе 52 без применения кортикостероидов в течение 90 и более последних дней среди пациентов, достигших клинической ремиссии в конце периода индукционной терапии

^e Сохранение эндоскопического улучшения, ES≤1 при отсутствии рыхлости слизистой среди пациентов, достигших эндоскопического улучшения в конце периода индукционной терапии.

^f Балл подшкалы ES=0

^g Клинический ответ по aMS на неделе 52 среди пациентов, достигших клинического ответа в конце периода индукционной терапии.

^h ES≤1 при отсутствии рыхлости слизистой и балл по шкале Geboes ≤3.1 (т.е. нейтрофильная инфильтрация менее чем в 5% крипт, отсутствие деструкции эпителия крипт, эрозий, изъязвлений и грануляционной ткани).

ⁱ ES= 0, балл по шкале Geboes <2 (отсутствие нейтрофилов в криптах или собственной пластинке слизистой, отсутствие эозинофильной инфильтрации, деструкции эпителия крипт, эрозий, изъязвлений и грануляционной ткани).

В рамках клинических исследований максимальная доза упадацитиниба была эквивалентной 60 мг по показателю суточной AUC при приеме 1 раз/сут препарата пролонгированного действия. Наблюдавшиеся нежелательные явления были сопоставимы с таковыми, наблюдавшимися при введении более низких доз. Специфической токсичности не обнаружено. Ожидалось, что около 90% введенной дозы упадацитиниба (в диапазоне доз, оцениваемых в клинических исследованиях) будет выводиться в течение 24 ч.

В случае передозировки рекомендуется наблюдать пациента на предмет развития признаков и симптомов развития нежелательных явлений. Пациентам, у которых развились нежелательные реакции, следует назначить соответствующее лечение.

• гиперчувствительность к компонентам препарата;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены), за исключением пациентов с атопическим дерматитом в возрасте от 12 лет и старше.

С осторожностью

Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата РАНВЭК в дозе 15 мг 1 раз/сут у пациентов, получающих длительное лечение мощными ингибиторами CYP3A4. Для пациентов, получающих длительное лечение мощными ингибиторами CYP3A4, не рекомендуется применять препарат РАНВЭК в дозе 30 мг 1 раз/сут.

Не рекомендуется совместное применение препарата РАНВЭК с другими сильными иммунодепрессантами системного действия, такими как азатиоприн, циклоспорин, такролимус и ГИБП, или другими ингибиторами JAK.

Следует избегать применения препарата РАНВЭК у пациентов с активной тяжелой инфекцией, включая локализованные инфекции.

Следует применять с осторожностью у пациентов в возрасте 65 лет и старше.

Тяжелые инфекции

Имеются данные о развитии тяжелых и иногда смертельных инфекций у пациентов с ревматоидным артритом, принимавших препарат РАНВЭК. Наиболее распространенные тяжелые инфекции, которые наблюдались при применении препарата РАНВЭК, включали пневмонию и флегмону (см. раздел "Побочное действие"). При применении препарата РАНВЭК были отмечены такие оппортунистические инфекции, как туберкулез, мультидерматомный опоясывающий лишай, кандидоз ротовой полости/пищевода и криптококкоз.

Не следует применять препарат РАНВЭК для лечения пациентов с тяжелыми инфекциями в активной форме, включая локализованные инфекции. Следует учитывать риски и преимущества проведения терапии до начала применения препарата РАНВЭК у пациентов:

• с хронической или рецидивирующей инфекцией;
• находившихся в контакте с пациентом с туберкулезом;
• с указаниями на тяжелую или оппортунистическую инфекцию в анамнезе;
• которые проживали или путешествовали в районах с повышенным риском инфицирования туберкулезом или эндемическим микозом

или

• с сопутствующими заболеваниями, увеличивающими риск развития инфекции.

Необходимо осуществлять тщательное наблюдение за пациентами на предмет развития признаков или симптомов развития инфекции во время и после терапии препаратом РАНВЭК. В случае развития у пациента тяжелой или оппортунистической инфекции следует прервать прием препарата. В случае развития у пациента нового инфекционного заболевания во время терапии препаратом РАНВЭК необходимо быстро провести полное, подходящее для больных с ослабленным иммунитетом диагностическое обследование и начать соответствующую терапию. Следует осуществлять тщательное наблюдение за пациентом и прервать прием препарата РАНВЭК, если пациент не отвечает на противоинфекционную терапию. Возобновление приема препарата РАНВЭК возможно после обеспечения полного контроля инфекционного заболевания.

Туберкулез

Перед началом терапии препаратом РАНВЭК следует провести обследование пациентов на предмет наличия туберкулеза. Не следует назначать терапию препаратом РАНВЭК пациентам с активной формой туберкулеза. При наличии у пациентов ранее не леченной латентной формы туберкулеза перед началом терапии препаратом РАНВЭК следует рассмотреть применение противотуберкулезной терапии.

Рекомендуется проконсультироваться с врачом с опытом лечения туберкулеза для решения вопроса о необходимости противотуберкулезной терапии у конкретного пациента. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с целью выявления признаков и симптомов туберкулеза, включая пациентов с отрицательным результатом теста на наличие латентной формы туберкулеза до начала терапии.

Реактивация вирусной инфекции

В клинических исследованиях были отмечены случаи реактивации вирусных инфекций (например, опоясывающего герпеса) (см. раздел "Побочное действие"). Наблюдался более высокий риск развития опоясывающего герпеса у пациентов, получавших упадацитиниб в Японии. Если у пациента развился опоясывающий герпес, следует рассмотреть возможность временного прерывания терапии препаратом РАНВЭК до разрешения эпизода заболевания.

Перед началом и во время терапии препаратом РАНВЭК пациентов следует обследовать на предмет наличия вирусного гепатита и, необходимо мониторировать пациентов на предмет реактивации вирусной инфекции в соответствии с клиническими рекомендациями. Пациенты с положительным результатом анализа на наличие антител к антигену вируса гепатита С или на содержание РНК вируса гепатита С были исключены из клинических исследований. Пациенты с положительным результатом анализа на наличие антител к поверхностному антигену вируса гепатита В или на содержание ДНК вируса гепатита В были исключены из клинических исследований. При обнаружении ДНК гепатита В во время приема препарата РАНВЭК следует проконсультироваться со специалистом по лечению заболеваний печени.

Вакцинация

Данные о реакции пациентов, принимающих препарат, на вакцинирование живыми или инактивированными вакцинами отсутствуют. Применение живых аттенуированных вакцин во время или непосредственно перед началом терапии препаратом РАНВЭК не рекомендуется. Перед применением препарата всем пациентам рекомендуется пройти полную вакцинацию в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации, в т.ч. профилактическую вакцинацию против опоясывающего герпеса (см. данные об инактивированной пневмококковой 13-валентной конъюгированной вакцине при одновременном применении с упадацитинибом в разделе "Фармакологическое действие").

Злокачественные новообразования

У пациентов с ревматоидным артритом повышен риск развития злокачественных новообразований, включая лимфомы. Применение иммунодепрессантов может увеличить риск развития злокачественных новообразований, включая лимфомы. Влияние терапии препаратом РАНВЭК на развитие злокачественных новообразований не установлено.

В клинических исследованиях препарата РАНВЭК наблюдалось развитие злокачественных новообразований (см. раздел "Побочное действие"). Следует оценить пользу и риск применения препарата перед началом терапии у пациентов с диагностированным злокачественным новообразованием, кроме успешно излеченного НМРК, и перед продолжением терапии препаратом РАНВЭК у пациентов, злокачественное новообразование у которых развилось в ходе терапии.

Немеланоцитарный рак кожи

У пациентов, получавших лечение препаратом РАНВЭК, были отмечены случаи развития НМРК. Рекомендуется проводить регулярное обследование кожи пациентов с повышенным риском развития рака кожи.

Венозная тромбоэмболия

У пациентов, принимающих ингибиторы JAK, включая препарат РАНВЭК, были зарегистрированы случаи тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии. При возникновении данных клинических признаков необходимо незамедлительно обследовать пациента и назначить соответствующее лечение.

Лабораторные показатели

Нейтропения: терапия препаратом РАНВЭК сопровождалась увеличением частоты развития нейтропении (АЧН менее 1000 клеток/мм³). Прямая связь между количеством нейтрофилов и возникновением тяжелых инфекций не установлена.

Лимфопения: в клинических исследованиях препарата РАНВЭК наблюдались случаи снижения АЧЛ до значений менее 500 клеток/мм³. Не было установлено связи между снижением количества лимфоцитов до нижней границы нормы с развитием тяжелой инфекции.

Анемия: в клинических исследованиях препарата РАНВЭК были отмечены случаи снижения уровня гемоглобина до 8 г/дл и ниже.

Большинство упомянутых выше изменений лабораторных показателей были преходящими и достигали нормы при временном прерывании терапии.

Необходимо оценить на начальном этапе, а затем в соответствии с обычным ведением пациентов целесообразность применения препарата РАНВЭК. Лечение не следует начинать или следует временно прервать у пациентов, которые соответствуют критериям, указанным в таблице 5 (см. раздел "Режим дозирования").

Липиды

Терапия препаратом РАНВЭК сопровождалась увеличением концентрации липидов, включая уровень общего холестерина, ЛПНП и ЛПВП (см. раздел "Побочное действие"). При использовании терапии статинами повышенный уровень ЛПНП снижался до значений, наблюдавшихся до начала лечения. Влияние наблюдавшегося увеличения концентрации липидов на частоту развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, не установлено.

Пациентов следует наблюдать через 12 недель после начала терапии и далее в соответствии с клиническими рекомендациями по гиперлипидемии.

Повышение активности печеночных ферментов

Терапия препаратом РАНВЭК сопровождалась увеличением частоты повышения уровня печеночных ферментов по сравнению с приемом плацебо.

Необходимо оценить на начальном этапе, а затем в соответствии с обычным ведением пациентов целесообразность применения препарата РАНВЭК. Рекомендуется незамедлительно изучить причину повышения уровня печеночных ферментов, чтобы выявить возможные случаи медикаментозного поражения печени.

Если во время рутинного ведения пациента наблюдается повышение активности АЛТ или ACT, и есть подозрение на медикаментозное поражение печени, следует прервать терапию препаратом РАНВЭК до тех пор, пока этот диагноз не будет исключен.

Иммунодепрессанты

Совместное применение препарата РАНВЭК с другими иммунодепрессантами, такими как азатиоприн, циклоспорин, такролимус, ГИБП или другими ингибиторами JAK, не изучалось в клинических исследованиях, поэтому не рекомендуется, поскольку нельзя исключить риск, связанный с аддитивным иммуносупрессивным действием.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат РАНВЭК не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами.

Мощные ингибиторы CYP3A4

При совместном применении препарата РАНВЭК с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом и кларитромицином) наблюдается увеличение концентрации упадацитиниба в плазме крови (см. раздел "Фармакологическое действие"). Следует с осторожностью применять препарат РАНВЭК в дозе 15 мг 1 раз/сут у пациентов, получающих длительное лечение мощными ингибиторами CYP3A4. РАНВЭК в дозе 30 мг 1 раз/сут не рекомендуется принимать пациентам с атопическим дерматитом, получающим длительное лечение мощными ингибиторами CYP3A4. Для пациентов с язвенным колитом, принимающих мощные ингибиторы CYP3A4, рекомендуемая индукционная доза составляет 30 мг 1 раз/сут (до 16 недель), а рекомендуемая поддерживающая доза -15 мг 1 раз/сут.

Мощные индукторы CYP3A4

При совместном применении препарата РАНВЭК с мощными индукторами CYP3A4 (например, рифампицин) наблюдается снижение концентрации упадацитиниба в плазме крови. Совместное применение может привести к снижению терапевтического эффекта препарата РАНВЭК (см. раздел "Фармакологическое действие"). Необходимо наблюдать пациентов на предмет изменений состояния здоровья при совместном применении препарата РАНВЭК с мощными индукторами CYP3A4.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте, таблетки в блистерах - при температуре не выше 25°С, таблетки во флаконах - при температуре не выше 30°С.