симвастатин в Санкт-Петербурге

Действующее вещество

симвастатин

Показания к применению

Пациенты с ишемической болезнью сердца (ИБС) или с высоким риском ИБС

У пациентов с высоким риском развития ИБС (при наличии гиперлипидемии или без нее), например, у пациентов с сахарным диабетом, у пациентов с инсультом или другими цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе, у пациентов с заболеваниями периферических сосудов или у пациентов с ИБС или предрасположенностью к ИБС симвастатин показан для:

• снижения риска общей смертности за счет снижения смертности в результате ИБС;
• уменьшения риска серьезных сосудистых и коронарных осложнений: нефатальный инфаркт миокарда, коронарная смерть, инсульт, процедуры реваскуляризации;
• уменьшения риска необходимости проведения хирургических вмешательств по восстановлению периферического кровотока и других видов некоронарной реваскуляризации;
• уменьшение риска необходимости проведения хирургических вмешательств по восстановлению коронарного кровотока (таких как аортокоронарное шунтирование и чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика);
• снижения риска госпитализации в связи с приступами стенокардии.

Гиперлипидемия

• как дополнение к диете, когда применение только диеты и других немедикаментозных методов лечения у пациентов с первичной гиперхолестеринемией, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию (гиперлипидемия IIa типа по классификации Фредриксона), или смешанной гиперхолестеринемией (гиперлипидемия IIb типа по классификации Фредриксона) недостаточно для:

            o   снижения повышенной концентрации общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), триглицеридов (ТГ), аполипопротеина В (апо В).

           o   повышения концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП).

           o   снижения соотношения ХС ЛПНП/ХС ЛПВП и ОХС/ХС ЛПВП.

• гипертриглицеридемия (гиперлипидемия IV типа по классификации Фредриксона).
• дополнение к диете и другим способам лечения пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией для снижения повышенной концентрации ОХС, ХС ЛПНП и апо В.
• первичная дисбеталипопротеинемия (гиперлипидемия III типа по классификации Фредриксона).

Применение у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией:

Применение симвастатина одновременно с диетой показано для снижения повышенной концентрации ОХС, ХС ЛПНП, ТГ, апо В у юношей 10-17 лет и у девушек 10-17 лет не менее чем через 1 год после менархе (первое менструальное кровотечение) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Симвастатин представляет собой гиполипидемический препарат, получаемый синтетическим путем из продукта ферментации Aspergillus terreus.

После приема внутрь симвастатин, являю­щийся неактивным лактоном, подвергается гидролизу в печени с образованием соот­ветствующей формы Р-гидроксикислоты симвастатина, являющейся основным мета­болитом и обладающей высокой ингибиру­ющей активностью в отношении ГМГ-КоА (З-гидрокси-З-метилглутарил-коэнзим А) редуктазы, фермента, катализирующего начальную и наиболее значимую стадию биосинтеза холестерина. Клинические ис­следования показали эффективность симвастатина в отношении снижения концентрации общего холестерина (ОХС) в плазме крови, холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), триглицери­дов (ТГ) и холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП), а также повышения концентрации холестери­на липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) у пациентов с гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестерине­мией или смешанной гиперлипидемией в тех случаях, когда повышенная концентра­ция холестерина является фактором риска и назначение одной диеты недостаточно. За­метный терапевтический эффект наблюда­ется в течение 2 недель приема препарата, максимальный терапевтический эффект — в течение 4-6 недель после начала лечения. Эффект сохраняется при продолжении те­рапии. При прекращении приема симваста­тина концентрация холестерина возвраща­ется к исходному значению, наблюдавше­муся до начала лечения. Активный метаболит симвастатина являет­ся специфическим ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, катализирующего ре­акцию образования мевалоната из ГМГ-КоА. Несмотря на это, прием симвастатина в терапевтических дозах не приводит к полному ингибированию ГМГ-КоА-редуктазы, что позволяет сохра­нить выработку биологически необходимо­го количества мевалоната. Поскольку ран­ним этапом биосинтеза холестерина являет­ся конверсия ГМГ-КоА в мевалонат, счита­ется, что применение симвастатина не должно вызвать накопления в организме потенциально токсичных стеролов. Кроме того, ГМГ-КоА быстро метаболизируется обратно до ацетил-КоА, который участвует во многих процессах биосинтеза в организме. Хотя холестерин является предшественником всех стероидных гормонов, не наблюдалось клинического влияния симвастатина на стероидогенез. Поскольку симвастатин не вызвал повышения литогенности желчи, маловероятно его влияние на увеличение частоты заболеваемости желчнокаменной болезнью. Симвастатин снижает как повышенную, так и нормальную концентрацию ХС ЛПНП. ЛПНП образуются из липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Катаболизм ЛПНП преимущественно осуществляется с помощью высокоаффинного ЛПНП- рецептора. Механизм снижения концентра­ции ХС ЛПНП после приема симвастатина может быть обусловлен как снижением концентрации ХС ЛПОНП, так и активаци­ей ЛПНП-рецепторов, что приводит к уменьшению образования и усилению ката­болизма ХС ЛПНП. При терапии симвастатином также существенно снижается кон­центрация аполипопротеина В (апо В). По­скольку каждая частица ЛПНП содержит одну молекулу апо В, а в других липопро­теинах обнаружены малые количества апо В, можно предположить, что симваста­тин не только вызывает потерю холестери­на в частицах ЛПНП, но и снижает концен­трацию циркулирующих частиц ЛПНП.

Кроме того, симвастатин повышает концентрацию ХС ЛПВП и снижает концентрацию ТГ в плазме крови. В результате этих изменений отношения ОХС/ХС ЛПВП и ХС ЛПНП/ХС ЛПВП снижаются.

 Фармакокинетика

Метаболизм

Симвастатин является неактивным лакто­ном, который быстро гидролизуется, превращаясь в β-гидроксикислоту симвастати­на (L-654,969), «мощный» ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Основными метабо­литами симвастатина в плазме крови явля­ются β-гидроксикислота симвастатина (L-654,969) и его 6'-гидрокси, 6'-гидроксиметил и 6'-экзометилен произ­водные.   Ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы является критерием количе­ственной оценки всех фармакокинетиче­ских исследований β-гидроксикислых мета­болитов (активных ингибиторов), а также активных и латентных ингибиторов (всех ингибиторов), образующихся в результате гидролиза. Оба типа метаболитов опреде­ляются в плазме крови при приеме внутрь симвастатина. Гидролиз симвастатина в основном проис­ходит при «первичном прохождении» через печень, поэтому концентрация неизменен­ного симвастатина в плазме крови человека низкая (менее 5% от принятой дозы). Мак­симальная концентрация (Сₘₐₓ) в плазме крови метаболитов симвастатина достига­ется через 1,3-2,4 ч после приема внутрь однократной дозы. В исследовании с при­менением ¹⁴Смеченного симвастатина плазменная концентрация общей радиоак­тивности (¹⁴С меченный симваста­тин + ¹⁴С меченные метаболиты симваста­тина) достигала максимума через 4 часа и быстро снижалась до примерно 10% от мак­симального значения в течение 12 часов по­сле приема внутрь однократной дозы. Не­смотря на то, что диапазон рекомендован­ных терапевтических доз симвастатина со­ставляет от 5 до 80 мг в сутки, линейный характер профиля AUC (площадь под кри­вой «концентрация - время») активных ме­таболитов в общем кровотоке сохраняется при увеличении дозы до 120 мг.

Всасывание

Всасыванию подвергается около 85% при­нятой внутрь дозы симвастатина. Прием пищи (в рамках стандартной гипохолестериновой диеты) сразу после приема симвастатина не влияет на фармакокинети­ческий профиль препарата.

Распределение

После приема внутрь в печени определяются более высокие концентрации симвастатина, чем в других тканях. Концентрация активного метаболита симвастатина L-654,969 в системном кровотоке составляет менее 5% от принятой внутрь дозы; 95% от этого количества находится в связанном с белками состоянии. Результатом активного метаболизма симвастатина в печени (более 60% у мужчин) является его низкая концентрация в общем кровотоке. Возможность проникновения симвастатина через гематоэнцефалический барьер и гематоплацентарный барьер не изучены.

Выведение

При «первичном прохождении» через печень симвастатин метаболизируется с последующим выведением симвастатина и его метаболитов с желчью.

В исследовании при приеме 100 мг препарата ¹⁴С меченый симвастатин накапливался в крови, моче и каловых массах. Около 60% принятой дозы меченого симвастатина определялось в каловых массах и около 13% - в моче. Меченый симвастатин в каловых массах был представлен как продуктами метаболизма симвастатина, выделившихся с желчью, так и неабсорбировавшимся меченым симвастатином. Менее 0,5% принятой дозы меченого симвастатина было обнаружено в моче в виде активных метаболитов симвастатина. В плазме крови 14% AUC было обусловлено активными ингибиторами и 28% - всеми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Последнее указывает на то, что в основном продукты метаболизма симвастатина являются неактивными или слабыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.

В исследовании по изучению пропорцио­нальности доз симвастатина 5, 10, 20, 60, 90 и 120 мг не наблюдалось существенного от­клонения от линейности AUC в общем кро­вотоке с увеличением дозы. Фармакокине­тические показатели при однократном и многократном приеме внутрь симвастатина показали, что симвастатин не накапливает­ся в тканях при многократном приеме внутрь. В исследовании у пациентов с тяжелой по­чечной недостаточностью (клиренс креати­нина (КК) менее 30 мл/мин) общая концен­трация ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови после приема внутрь одно­кратной дозы соответствующего ингибито­ра ГМГ-КоА-редуктазы (статина) была приблизительно в 2 раза выше, чем у здоро­вых добровольцев.

В исследовании с участием здоровых доб­ровольцев применение симвастатина в мак­симальной дозе 80 мг не влияло на метабо­лизм мидазолама и эритромицина, являю­щихся субстратами изофермента CYP3A4. Это означает, что симвастатин не является ингибитором изофермента CYP3A4 и позволяет предположить, что прием внутрь симвастатина не оказывает влияния на концентрацию в плазме крови лекарственных средств, метаболизирующихся под действи­ем изофермента CYP3A4.

Известно, что циклоспорин увеличивает AUC ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, хо­тя механизм лекарственного взаимодей­ствия не изучен полностью. Увеличение AUC симвастатина предположительно свя­зано, в частности, с ингибированием изо­фермента CYP3A4 и/или транспортного белка ОАТР1В1 (см. раздел «Противопоказания»). В фармакокинетическом исследовании при одновременном применении с дилтиаземом наблюдалось увеличение AUC β-гидроксикислоты симвастатина в 2,7 раза, предположительно за счет ингибирования изофермента CYP3A4 (см. раздел «Особые указания», Миопатия/Рабдомиолиз).

В фармакокинетическом исследовании при одновременном применении с амлодипином наблюдалось увеличение AUC β-гидроксикислоты симвастатина в 1,6 раза (см. раздел «Особые указания», Миопатия/Рабдомиолиз).

В фармакокинетическом исследовании при одновременном применении однократной дозы 2 г никотиновой кислоты замедленно­го высвобождения и симвастатина 20 мг наблюдалось незначительное увеличение AUC симвастатина и β-гидроксикислоты симвастатина и Сₘₐₓ β-гидроксикислоты симвастатина в плазме крови (см. раздел «Особые указания», Миопатия/Рабдомиолиз).

Конкретные пути метаболизма фузидовой кислоты в печени неизвестны, однако мож­но предположить о наличии взаимодей­ствия между фузидовой кислотой и статинами, которые метаболизируются изофер­ментом CYP3A4 (см. раздел «Особые указания», Миопатия/Рабдомиолиз).

Риск развития миопатии увеличивается при повышении концентрации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови. «Мощные» ингибиторы изофермента CYP3A4 мо­гут повышать концентрацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и приводить к увели­чению риска развития миопатии (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Особые указания» Миопатия/Рабдомиолиз).

Фармако-терапевтическая группа

гиполипидемическое средство - ГМГ-КоА-редуктазы ингибитор.

Передозировка

Ни в одном из известных нескольких случаев передозировки (максимально принятая доза 3,6 г) специфических симптомов выявлено не было.

Лечение: следует вызвать рвоту, промыть желудок, принять активированный уголь.  Симптоматическая терапия. Следует контролировать функции печени и почек, активность КФК в сыворотке крови.

Противопоказания

• повышенная чувствительность к симвастатину или другим компонентам препарата, а также к другим препаратам статинового ряда (ингибиторам ГМГ-КоА-редуктазы) в анамнезе;
• заболевания печени в активной фазе или стойкое повышение активности «печеночных» ферментов в плазме крови неясной этиологии;
• возраст до 18 лет (за исключением детей и подростков 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (см. раздел «Показания к применению»);
• беременность, период грудного вскармливания;
• одновременное применение с «мощными» ингибиторами изофермента CYP3А4 (итраконазол, кетоконазол, позаконозал, вориконазол, ингибиторами ВИЧ-протеазы, боцепревир, телапревир, эритромицин, кларитромицин, телитромицин и нефазодон и препаратами, содержащими кобицистат);
• одновременное применение симвастатина в дозах более 40 мг с ломитапидом у пациентов с семейной гомозиготной гиперхолестеринемией;
• одновременное применение с гемфиброзилом, циклоспорином или даназолом;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Меры предосторожности

С осторожностью: пациентам, злоупотребляющим алкоголем; пациентам после трансплантации органов, которым проводится терапия иммунодепрессантами (в связи с повышенным риском возникновения рабдомиолиза и почечной недостаточности); при состояниях, которые могут привести к развитию выраженной недостаточности функции почек, таких, как артериальная гипотензия, острые инфекционные заболевания тяжелого течения (сепсис), выраженные метаболические и эндокринные нарушения, нарушения водно-электролитного баланса, хирургические вмешательства (в том числе стоматологические) или травмы; наследственные мышечные заболевания, миопатия на фоне приема статинов в анамнезе; пациентам с пониженным или повышенным тонусом скелетных мышц неясной этиологии; эпилепсии. Заболевания печени в анамнезе, одновременный прием с фибратами (кроме фенофибрата), никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), амиодароном, верапамилом, дилтиаземом, фузидовой кислотой, грейпфрутовым соком, амлодипином, ранолазином, дронедароном. Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин); у пациентов с устойчивой повышенной активностью сывороточных трансаминаз (превышающей в 3 раза верхнюю границу нормы) препарат следует отменить; сахарный диабет. Применение у пациентов монголоидной расы, пожилой возраст (старше 86 лет, особенно женщины).

Особые указания

Миопатия/Рабдомиолиз

Симвастатин, как и другие статины, может вызывать миопатию, которая проявляется в виде мышечной боли, болезненности или слабости и сопровождается повышением активности КФК (более чем в 10 раз выше ВГН). Миопатия может проявляться в форме рабдомиолиза, иногда сопровождающегося вторичной острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией. В редких случаях наблюдался летальный исход. Риск развития миопатии увеличивается при повышении концентрации в плазме крови веществ, обладающих ингибирующим действием в отношении ГМГ-КоА-редуктазы. Факторы риска развития миопатии включают пожилой возраст (65 лет и старше), женский пол, неконтролируемый гипотиреоз и нарушение функции почек.

Как и при лечении другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, риск развития миопатии/рабдомиолиза зависит от дозы. В клинических исследованиях (медиана длительности наблюдения составила 4 года) частота миопатии при применении доз 20, 40 и 80 мг в сутки составляла 0,03%, 0,08% и 0,61% соответственно. В этих исследованиях пациенты находились под тщательным наблюдением, а ряд препаратов, которые могут взаимодействовать с симвастатином, не применялся. В клиническом исследовании, в котором пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе принимали симвастатин в дозе 80 мг в сутки (средняя длительность наблюдения 6,7 лет), частота миопатии составила примерно 1,0%, а у пациентов, принимавших симвастатин в дозе 20 мг в сутки – 0,02%. Примерно половина случаев развития миопатии была зарегистрирована в течение первого года лечения. Частота развития миопатии в течение каждого следующего года лечения составляла примерно 0,1%.

У пациентов, принимающих симвастатин в дозе 80 мг в сутки, риск развития миопатии выше, чем при применении других статинов, вызывающих сопоставимое снижение концентрации ХС ЛПНП. Следовательно, симвастатин в дозе 80 мг в сутки следует назначать только пациентам с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, у которых терапия препаратом в более низких дозах не позволила достичь желаемого терапевтического эффекта, а предполагаемая польза лечения превосходит возможный риск. Если пациенту, принимающему симвастатин в дозе 80 мг, требуется лечение другим препаратом, который может взаимодействовать с симвастатином, то необходимо снизить дозу симвастатина или назначить другой статин, обладающий меньшим потенциалом к возможному лекарственному взаимодействию (см. разделы «Противопоказание», «Способ применения и дозы»).

Все пациенты, которые начинают терапию симвастатином, а также пациенты, которым необходимо увеличить дозу, должны быть предупреждены о возможности возникновения миопатии и проинформированы о необходимости незамедлительного обращения к врачу в случае возникновения любых необъяснимых мышечных болей, болезненности в мышцах или мышечной слабости. Терапия симвастатином должна быть немедленно прекращена, если миопатия подозревается или диагностирована. Наличие вышеперечисленных симптомов и/или более чем 10-кратное по сравнению с ВГН повышение активности КФК указывают на наличие миопатии. В большинстве случаев после немедленного прекращения симвастатина симптомы миопатии разрешаются, а активность КФК снижается. У пациентов, начинающих принимать симвастатин или переходящих на повышенные дозы препарата, целесообразно периодическое определение активности КФК, однако нет гарантий, что такой мониторинг способен предотвратить развитие миопатии. Многие пациенты, перенесшие рабдомиолиз во время терапии симвастатином имели осложненный анамнез, в том числе нарушение функции почек, как правило, вследствие сахарного диабета. Такие пациенты требуют более тщательного наблюдения.

Терапия препаратом Симвастатин должна быть временно прекращена за несколько дней до выполнения больших хирургических вмешательств, а также в послеоперационном периоде. В клиническом исследовании, в котором пациенты с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний принимали симвастатин в дозе 40 мг 1 раз в сутки (медиана длительности наблюдения 3,9 лет), частота развития миопатии была приблизительно 0,24% среди пациентов китайской национальности (n=5468) и 0.05% среди пациентов другой национальности (n=7367). Несмотря на то, что в данном клиническом исследовании единственными представителями монголоидной расы были пациенты китайской национальности, необходимо соблюдать осторожность при назначении симвастатина пациентам монголоидной расы, в частности назначать его в низких дозах.

Риск развития миопатии/рабдомиолиза увеличивается при одновременном применении симвастатина со следующими лекарственными средствами

Противопоказанные комбинации лекарственных средств

• «Мощные» ингибиторы изофермента CYP3A4.

Сопутствующая терапия «мощными» ингибиторами изофермента CYP3A4 в терапевтических дозах (например, итраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, вориконазолом, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, ингибиторами протеазы ВИЧ, боцепревиром, телапревиром, нефазодоном или препаратами, содержащими кобицистат) противопоказана. Если избежать кратковременного лечения «мощными» ингибиторами изофермента CYP3A4 нельзя, терапию препаратом Симвастатин следует прервать на период их применения (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

• Гемфиброзил, циклоспорин или даназол. Одновременное применение этих препаратов с симвастатином противопоказано (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Другие лекарственные средства

• Другие фибраты.

У пациентов, принимающих фибраты, кроме гемфиброзила (см. «Противопоказания») или фенофибрата, доза симвастатина не должна превышать 10 мг в сутки. При одновременном применении симвастатина и фенофибрата риск развития миопатии не превышает сумму рисков при лечении каждым препаратом по отдельности. Назначать фенофибрат в сочетании с симвастатином следует осторожно, так как оба препарата могут вызвать развитие миопатии. Присоединение терапии фибратами к терапии симвастатином обычно приводит к небольшому дополнительному снижению концентрации ХС ЛПНП, однако позволяет достичь более выраженного снижения концентрации ТГ и повышения концентрации ХС ЛПВП. В небольших коротких клинических исследованиях, в которых оба препарата применяли под тщательным наблюдением, комбинированная терапия фибратами с симвастатином не сопровождалась развитием миопатии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

• Амиодарон.

У пациентов, принимающих амиодарон, доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

• Блокаторы «медленных» кальциевых каналов.

У пациентов, принимающих верапамил, дилтиазем или амлодипин, доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

• Ломитапид.           

У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимающих ломитапид, доза симвастатина не должна превышать 40 мг в сутки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

• Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4.         

При одновременном применении препаратов, обладающих умеренной ингибирующей активностью в отношении изофермента CYP3A4, и симвастатина, особенно в более высоких дозах, может повыситься риск развития миопатии. При одновременном применении симвастатина с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 может потребоваться коррекция дозы симвастатина.

• Фузидовая кислота.

Одновременное применение фузидовой кислоты и симвастатина может повысить риск развития миопатии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Не рекомендуется одновременное применение симвастатина и фузидовой кислоты.

Если применение системных препаратов фузидовой кислоты считается необходимым, препарат Симвастатин должен быть отменен на период проведения данной терапии. В исключительных случаях, когда необходима длительная терапия системными препаратами фузидовой кислоты, например, для лечения тяжелых инфекций, возможность одновременного применения препарата Симвастатин и фузидовой кислоты должна рассматриваться индивидуально в каждом отдельном случае и комбинированная терапия должна проводиться под тщательным медицинским наблюдением.

• Ингибиторы белка устойчивости рака молочной железы (BCRP).

Одновременное применение симвастатина и ингибиторов BCRP (например, элбасвира и гразопревира) может привести к увеличению плазменной концентрации симвастатина и повышению риска развития миопатии, поэтому  может потребоваться коррекция дозы препарата Симвастатин. Несмотря на то, что одновременное применение симвастатина с элбасвиром и гразопревиром не изучалось, для пациентов, получающих симвастатин одновременно с препаратами, содержащими элбасвир или гразопревир, доза препарата Симвастатин не должна превышать 20 мг в сутки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

• Никотиновая кислота (в липидснижающих дозах не менее 1 г/сут). При одновременном применении симвастатина и никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (не менее 1 г/сут) описаны случаи развития миопатии/рабдомиолиза. В клиническом исследовании (медиана длительности наблюдения 3,9 лет) с участием пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний и хорошо контролируемой концентрацией ХС-ЛПНП с применением симвастатина в дозе 40 мг/сут с или без эзетимиба 10 мг/сут было показано отсутствие дополнительного положительного эффекта на исходы сердечно-сосудистых заболеваний при одновременном применении никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (не менее 1 г/сут). Таким образом, преимущество одновременного применения симвастатина с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (не менее 1 г/сут) должно быть тщательно взвешено         относительно потенциальных рисков комбинированной терапии. Кроме того, в данном исследовании частота развития миопатии составила приблизительно 0,24% среди пациентов китайской национальности при приеме симвастатина в дозе 40 мг или симвастатина/эзетимиба в дозе 40/10 мг по сравнению с 1,24% среди пациентов китайской национальности при приеме симвастатина в дозе 40 мг или симвастатина/эзетимиба в дозе 40/10 мг одновременно с ларопипрантом/никотиновой кислотой замедленного высвобождения в дозе 40 мг/2 г. Несмотря на то, что в данном клиническом   исследовании единственными представителями монголоидной расы были пациенты китайской национальности, не рекомендуется одновременное применение симвастатина  с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (не менее 1 г/сут) у пациентов монголоидной расы, поскольку частота развития миопатии выше у пациентов китайской национальности, чем у пациентов других национальностей (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Влияние на печень

У некоторых взрослых пациентов, принимавших симвастатин, наблюдалось устойчивое повышение активности «печеночных» ферментов (более чем в 3 раза выше ВГН). При прекращении или прерывании терапии симвастатином активность «печеночных» трансаминаз обычно постепенно возвращалась к исходному уровню. Повышение активности «печеночных» трансаминаз не было связано с желтухой или другой клинической симптоматикой. Реакций повышенной чувствительности выявлено не было. Некоторые из указанных выше пациентов имели отклонения в результатах функциональных печеночных проб до начала лечения симвастатином и/или злоупотребляли алкоголем.

Перед началом лечения, а затем в соответствии с клиническими показаниями всем пациентам рекомендуется проводить исследование функции печени. Пациентам, у которых планируется повысить дозу препарата Симвастатина до 80 мг в сутки, следует проводить дополнительные исследования функции печени прежде, чем перейти к приему указанной дозировки, затем через 3 месяца после начала ее применения и далее регулярно повторять (например, 1 раз в полгода) на протяжении первого года лечения. Особое внимание следует уделять пациентам с повышенной активностью «печеночных» трансаминаз. Этим пациентам необходимо повторить исследования функции печени в ближайшее время и в последующем проводить регулярно до нормализации активности «печеночных» трансаминаз. В тех случаях, когда активность «печеночных» трансаминаз нарастает, особенно при устойчивом превышении ВГН в 3 раза, препарат следует отменить. Причиной повышения активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) может быть повреждение мышц, поэтому рост активности АЛТ и КФК может указывать на развитие миопатии (см. «Особые указания», Миопатия/Рабдомиолиз).

Были получены редкие пострегистрационные сообщения о фатальных и нефатальных случаях развития печеночной недостаточности у пациентов, принимающих статины, в том числе симвастатин. Если при лечении препаратом Симвастатин развивается тяжелое поражение печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой, необходимо незамедлительно прекратить терапию. Если другой причины развития данной патологии не было выявлено, повторное назначение препарата Симвастатин противопоказано.

У пациентов, злоупотребляющих алкоголем, и/или пациентов с нарушением функции печени препарат следует применять с особой осторожностью.

Активное заболевание печени или необъяснимое повышение активности «печеночных» трансаминаз являются противопоказаниями к назначению препарата Симвастатин.

В процессе лечения симвастатином, как и при лечении другими гиполипидемическими препаратами, наблюдалось умеренное (превышающее ВГН менее чем в 3 раза) увеличение активности «печеночных» трансаминаз. Эти изменения появлялись вскоре после начала лечения, часто имели преходящий характер, не сопровождались какими-либо симптомами и не требовали прерывания лечения.

Сахарный диабет

Имеются сообщения о повышении концентрации глюкозы в плазме крови при приеме статинов, а у некоторых пациентов, предрасположенных к развитию сахарного диабета, они могут вызвать гипергликемию. Однако этот риск не превышает пользу от терапевтического эффекта статинов – снижение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, поэтому не является причиной прекращения приема статинов. Пациенты, предрасположенные к развитию сахарного диабета (концентрация глюкозы натощак 5,6-6,9 ммоль/л, индекс массы тела более 30 кг/м², повышенная концентрация ТГ, наличие артериальной гипертензии) должны регулярно контролировать биохимические показатели крови и проходить клиническое обследование.

Интерстициальное заболевание легких

При применении статинов сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких, особенно при длительном применении. При появлении у пациентов симптомов поражения легких (одышка, непродуктивный кашель) на фоне общей симптоматики (повышенная утомляемость, снижение массы тела, лихорадка) необходимо прекратить прием препарата и обратиться к специалисту.

Офтальмологическое обследование

Данные современных длительных клинических исследований не содержат информации относительно неблагоприятного воздействия симвастатина на хрусталик глаза человека. 

Применение у детей и подростков в возрасте 10-17 лет

Безопасность и эффективность применения симвастатина у детей и подростков в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией были оценены в контролируемых клинических исследованиях с участием юношей 10-17 лет и девушек 10-17 лет не менее чем через 1 год после менархе. У пациентов детского возраста, принимавших симвастатин, профиль нежелательных явлений был сопоставим с таковым у пациентов, принимавших плацебо. Применение симвастатина в дозе более 40 мг в сутки не изучалось у пациентов детского и подросткового возраста. В данном исследовании не наблюдалось заметного влияния приема симвастатина на рост и половое созревание юношей и девушек или какого-либо влияния на продолжительность менструального цикла у девушек. Девушки должны быть проконсультированы о надлежащих методах контрацепции во время лечения препаратом Симвастатин (см. разделы «Противопоказания», «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Применение симвастатина не изучалось у детей младше 10 лет и у девушек 10-17 лет до менархе.

Применение у пациентов пожилого возраста

У пациентов в возрасте старше 65 лет эффективность симвастатина, оцененная по уровню снижения концентрации ОХС и ХС ЛПНП, была сходной с эффективностью, наблюдавшейся в популяции в целом. Достоверного увеличения частоты нежелательных явлений или изменения лабораторных показателей не наблюдалось. Однако в клиническом исследовании применения симвастатина в дозе 80 мг в сутки у пациентов старше 65 лет наблюдался повышенный риск развития миопатии по сравнению с пациентами младше 65 лет.

Взаимодействие

Противопоказанные комбинации лекарственных средств

Противопоказана сопутствующая терапия следующими лекарственными средствами.

«Мощные» ингибиторы изофермента CYP3А4.

Симвастатин метаболизируется изоферментом CYP3А4, но не ингибирует активность этого изофермента, это позволяет предположить, что прием симвастатина не оказывает влияния на концентрацию в плазме крови лекарственных средств, метаболизирующихся под действием изофермента CYP3А4. «Мощные» ингибиторы изофермента CYP3А4 увеличивают риск развития миопатии за счет снижения скорости выведения симвастатина. Одновременное применение «мощных» ингибиторов изофермента CYP3А4 (например, итраконазола, кетоконазола, позаконазола, вориконазола, эритромицина, кларитромицина, телитромицина, ингибиторов ВИЧ-протеазы, боцепревира, телапревира, нефазодона, препаратов, содержащих кобицистат) и симвастатина противопоказано (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания», Миопатия/Рабдомиолиз).

Гемфиброзил, циклоспорин или даназол (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания», Миопатия/Рабдомиолиз).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Другие фибраты

Риск развития миопатии увеличивается при одновременном применении симвастатина с гемфиброзилом (см. раздел «Противопоказания») и другими фибратами (кроме фенофибрата). Данные гиполипидемические средства способны вызвать миопатию в монотерапии. При одновременном применении симвастатина с фенофибратом риск развития миопатии не превышал сумму рисков при монотерапии каждым препаратом (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания», Миопатия/Рабдомиолиз).

Амиодарон: риск развития миопатии/рабдомиолиза повышается при одновременном приеме амиодарона с симвастатином. В клиническом исследовании частота развития миопатии у пациентов, получавших симвастатин в дозе 80 мг и амиодарон, составила 6% (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания», Миопатия/Рабдомиолиз).

Блокаторы «медленных кальциевых каналов»: риск развития миопатии/рабдомиолиза повышается при одновременном применении верапамила, дилтиазема или амлодипина с симвастатином (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания», Миопатия/Рабдомиолиз).

Ломитапид: риск развития миопатии/рабдомиолиза может повышаться при одновременном применении ломитапида с симвастатином (см. разделы «Способ применения и доз», «Особые указания», Миопатия/Рабдомиолиз).

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3А4 (например, дронедарон): при одновременном применении препаратов, обладающих умеренной ингибирующей активностью в отношении изофермента CYP3А4, и симвастатина, особенно в более высоких дозах, может повышать риск развития миопатии (см. раздел «Особые указания», Миопатия/Рабдомиолиз). При одновременном применении симвастатина и умеренных ингибиторов изоферментов CYP3А4 может потребоваться снижение дозы симвастатина.

Ранолазин (умеренный ингибитор изофермента CYP3А4). При одновременном применении ранолазина и симвастатина может повыситься риск развития миопатии (см. раздел «Особые указания», Миопатия/Рабдомиолиз). При одновременном применении симвастатина и ранолазина может потребоваться снижение дозы симвастатина. 

Ингибиторы транспортного белка ОАТР1В1: гидроксикислота симвастатина является субстратом транспортного белка ОАТР1В1. Одновременное применение ингибиторов транспортного белка ОАТР1В1 и симвастатина может привести к увеличению плазменной концентрации гидроксикислоты симвастатина и повышению риска развития миопатии (см. разделы «Противопоказания»», «Особые указания», Миопатия/Рабдомиолиз).

Фузидовая кислота: при одновременном применении фузидовой кислоты и симвастатина может повыситься риск развития миопатии (см. раздел «Особые указания», Миопатия/Рабдомиолиз).

Ингибиторы белка устойчивости рака молочной железы (BCRP): симвастатин является субстратом эффлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение симвастатина и ингибиторов BCRP (например, элбасвира и гразопревира) может привести к увеличению плазменной концентрации симвастатина и повышению риска развития миопатии. При одновременном применении симвастатина и ингибиторов BCRP может потребоваться коррекция дозы препарата Симвастатин (см. разделы «Способ применения и доз», «Особые указания», Миопатия/Рабдомиолиз).

Никотиновая кислота (не менее 1 г/сутки): при одновременном применении симвастатина и никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (не менее 1 г/сут) описаны случаи развития миопатии/рабдомиолиза (см. раздел «Особые указания», Миопатия/Рабдомиолиз).

Колхицин: при одновременном применении колхицина и симвастатина у пациентов с почечной недостаточностью описаны случаи развития миопатии и рабдомиолиза. При комбинированной терапии данными препаратами пациенты должны находиться под наблюдением.

Непрямые антикоагулянтов (производные кумарина): симвастатин в дозе 20-40 мг в сутки потенцирует эффект кумариновых антикоагулянтов: протромбиновое время, определенное как международное нормализованное отношение (МНО), возрастает от исходного уровня 1,7 до 1,8 у здоровых добровольцев и от 2,6 до 3,4 у пациентов с гиперхолестеринемией. У пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, протромбиновое время должно определяться до начала терапии симвастатином, а также достаточно часто в начальный период лечения для исключения значительных изменений этого показателя. Как только достигается стабильный показатель МНО, его дальнейшее определение следует проводить с интервалами, рекомендуемыми для контроля пациентов, получающих терапию антикоагулянтами. При изменении дозы симвастатина или после его отмены также рекомендуется регулярное измерение протромбинового времени. У пациентов, не принимавших антикоагулянты, терапия симвастатином не была связана с возникновением кровотечений или изменениями протромбинового времени.

Другие виды взаимодействия

Сок грейпфрута содержит один или более компонентов, которые ингибируют изофермент CYP3A4 и могут повышать концентрацию в плазме крови препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4. При употреблении сока в обычном количестве (1 стакан 250 мл в день) этот эффект минимальный (наблюдается увеличение активности ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы на 13% при оценке по значению AUC) и не имеет клинического значения. Однако употребление сока грейпфрута в больших объемах значительно повышает активность ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови. В связи с этим необходимо избегать употребления сока грейпфрута при терапии симвастатином (см. раздел «Особые указания», Миопатия/Рабдомиолиз).

Управление транспортными средствами и механизмами

Препарат Симвастатин не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Тем не менее, при управлении транспортными средствами или работе с механизмами следует принимать во внимание, что в пострегистрационном периоде сообщалось о редких случаях развития головокружения.  

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.