иматиниб-тева в Санкт-Петербурге

Действующее вещество

Иматиниб

Показания к применению

• впервые выявленный Ph+ ХМЛ у детей и взрослых;
• Ph+ ХМЛ в хронической фазе при неэффективности предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых;
• впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме острый лимфобластный лейкоз у детей и взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией;
• рецидивирующий или рефрактерный Ph+ ОЛЛ у взрослых пациентов в качестве монотерапии;
• миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов;
• СМ у взрослых пациентов с отсутствием D816V c-KIT мутации или с неизвестным c-KIT мутационным статусом;
• ГЭС и/или ХЭЛ у взрослых с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой;
• неоперабельные и/или метастатические злокачественные ГИСО позитивные по c-KIT (CD 117) у взрослых пациентов;
• адъювантная терапия ГИСО позитивных по c-KIT (CD 117) у взрослых пациентов;
• неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.

Фармакологические свойства

Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевое средство - протеинтирозинкиназы ингибитор

Код АТХ: L01XE01

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Иматиниб оказывает избирательное ингибирующее действие на фермент BCR-ABL-тирозинкиназу, образующуюся при слиянии участка гена BCR (breakpoint cluster region) и протоонкогена ABL (Abelson), на клеточном уровне, селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих BCR-ABL-тирозинкиназу, включая незрелые лейкозные клетки, образующиеся у пациентов с положительными по филадельфийской хромосоме (Ph+) хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ) и острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ).

Иматиниб селективно ингибирует BCR-ABL-позитивные колонии, полученные из клеток крови пациентов с ХМЛ.

Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), экспрессирующих тирозинкиназу с мутацией с-KIT рецептора.

Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или ABL-фрагмента тирозинкиназы может являться причиной развития как миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний, так и гиперэозинофильного синдрома (ГЭС), хронического эозинофильного лейкоза (ХЭЛ) и выбухающей дерматофибросаркомы. Активация c-Kit рецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза (СМ). Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-KIT-рецептора и ABL-фрагмента тирозинкиназы.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры иматиниба оценивались в диапазоне доз от 25 мг до 1000 мг. Фармакокинетические профили анализировались в 1-й день применения, а также при достижении равновесных концентраций (C_ss) иматиниба в плазме крови на 7-й или
28-й день.

Всасывание

После приема внутрь среднее значение абсолютной биодоступности иматиниба составляет 98 %. Значение коэффициента вариации для значений площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) большое и составляет

40-60 %. В диапазоне доз от 25 мг до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы.

При приеме иматиниба с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение максимальной концентрации иматиниба в плазме крови (C_max) на 11 %, AUC – на 7,4 %) и замедление скорости всасывания (увеличение времени достижения C_max иматиниба на 1,5 ч).

Распределение

Согласно исследованиям in vitro связывание иматиниба с белками плазмы крови при его приеме в клинически значимых концентрациях составляет около 95 % (главным образом с альбумином и кислыми альфа-гликопротеинами, в незначительной степени – с липопротеинами).

Метаболизм

Иматиниб метаболизируется, главным образом, в печени с образованием основного метаболита (N-деметилированного пиперазинового производного), циркулирующего в системном кровотоке. In vitro метаболит иматиниба обладает фармакологической активностью, сходной с активностью исходного вещества. Значение AUC метаболита составляет 16 % от AUC иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы крови подобно таковому для иматиниба.

Иматиниб и его основной метаболит совместно составляют около 65 % от циркулирующей радиоактивности (AUC_(0-48)). Упомянутая величина циркулирующей радиоактивности согласуется с числом второстепенных метаболитов.

Результаты in vitro исследований показали, что изофермент CYP3A4 является основным ферментом цитохрома Р450, катализирующим метаболизм иматиниба. Из списка препаратов, которые могут потенциально применяться одновременно с иматинибом (парацетамол, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин В, цитарабин, эритромицин, флуконазол, гидроксимочевина, норфлоксацин, пенициллин V), только эритромицин (концентрация полумаксимального ингибирования (IC₅₀) 50 µМ) и флуконазол
(IC₅₀ = 118 µМ) ингибировали метаболизм иматиниба в клинически значимой степени.

В in vitro исследованиях иматиниб является конкурентным ингибитором маркерных субстратов изоферментов CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4/5. Значение активности связывания ингибитора с реакционным субстратом (Ki) в микросомах печени человека составляла 27, 7,5 и 7,9 мкмоль/л соответственно. C_max иматиниба в плазме крови у пациентов – 2-4 мкмоль/л, следовательно возможно ингибирование метаболизма одновременно принимаемых с иматинибом препаратов, метаболизм которых опосредован изоферментами CYP2D6 и/или CYP3A4/5. Иматиниб не нарушает метаболизм фторурацила, но в результате конкурентного ингибирования изофермента CYP2C8
(Ki = 34,7 µМ) блокирует метаболизм паклитаксела. Данное значение Ki намного выше, чем ожидаемая концентрация иматиниба в плазме крови у пациентов, соответственно при одновременном приеме как фторурацила, так и паклитаксела взаимодействия не ожидается.

Выведение

На основании данных, полученных при определении количества радиоактивного иматиниба после его приема внутрь, меченного 14С меткой, около 81% его принятой дозы выводится из организма в течение 7 дней (68 % – через кишечник и 13 % – почками). В неизмененном виде выводится около 25 % дозы (20 % – через кишечник и 5 % – почками), оставшееся количество – в виде метаболитов. Период полувыведения иматиниба составляет около 18 ч. При приеме повторных доз иматиниба 1 раз в сутки его фармакокинетические параметры не изменяются, а C_ss иматиниба превышает исходную в 1,5-2,5 раза.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетика у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями

У пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО) AUC иматиниба в равновесном состоянии в 1,5 раза выше по сравнению с таковыми значениями у пациентов с ХМЛ при приеме дозы 400 мг в сутки. Основываясь на предварительном анализе фармакокинетических данных у пациентов с ГИСО, было выявлено три переменных (альбумин, лейкоциты и билирубин), имеющих статистически значимую взаимосвязь с фармакокинетикой иматиниба. Снижение значения концентрации альбумина и повышение числа лейкоцитов приводит к снижению клиренса иматиниба. Однако данное явление недостаточно выражено для того, чтобы корректировать дозу иматиниба. У данной популяции пациентов наличие метастазов в печени может привести к печеночной недостаточности и замедлить метаболизм иматиниба.

Другие популяции пациентов

Основываясь на анализе фармакокинетических данных у пациентов с ХМЛ, возраст незначительно влияет на объем распределения (V_d) иматиниба (у пациентов старше 65 лет V_d увеличивается на 12%). Данное изменение не считается клинически значимым.

Для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет около 8,5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг – около 11,8 л/ч. Однако эти различия не являются существенными и не требуют коррекции дозы препарата в зависимости от массы тела пациента.

Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола.

Изменения значений клиренса и V_d иматиниба при одновременном применении с другими лекарственными средствами несущественны и не требуют изменения дозы.

Фармакокинетика у детей и подростков в возрасте до 18 лет

У детей и подростков в возрасте до 18 лет, как и у взрослых, иматиниб быстро всасывается после приема внутрь. AUC у данной группы пациентов в диапазоне доз 260 и 340 мг/м²/сут сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 мг и 600 мг соответственно. При сравнении у детей и подростков значений AUC_(0-24) на 1-й и 8-й дни после повторного приема иматиниба в дозе 340 мг/м²/сут отмечается увеличение значений этого показателя в 1,7 раза, что свидетельствует о кумуляции иматиниба. На основании объединенного популяционного фармакокинетического анализа у детей с гематологическими заболеваниями было показано, что клиренс иматиниба прямо пропорционален площади поверхности тела, другие демографические показатели (возраст, масса тела и индекс массы тела) не имеют клинически значимого влияния на экспозицию иматиниба.

Нарушение функции различных органов

Иматиниб и его метаболиты в незначительной степени выводятся через почки.

При применении иматиниба у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек (КК >30 мл/мин) отмечается повышение экспозиции иматиниба в плазме крови в 1,5-2,0 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, что соответствует увеличению концентрации кислых альфа-гликопротеинов в 1,5 раза (основных белков плазмы крови, связывающихся с иматинибом). Поскольку иматиниб незначительно выводится почками, клиренс свободного иматиниба не зависит от наличия нарушений функции почек.

Корреляции между экспозицией иматиниба и тяжестью нарушений функции печени не выявлено.

Передозировка

Опыт применения иматиниба в дозах, превышающих терапевтические, ограничен. Сообщалось о передозировке иматиниба в спонтанных сообщениях и литературных источниках. В целом исход случаев передозировки иматиниба был благоприятным (отмечалось улучшение состояния пациентов).

Симптомы передозировки у взрослых в зависимости от дозы, следующие: при приеме иматиниба в дозах 1200-1600 мг в течение 1-10 дней наблюдались тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отеки, припухлость (в основном лица), повышенная утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита.

При приеме иматиниба в дозе 1800-3200 мг (наибольшая доза составляла 3200 мг в сутки в течение 6 дней) отмечались слабость, миалгия, повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) в крови, концентрации билирубина, желудочно-кишечные боли.

При применении иматиниба однократно в дозе 6400 мг (информация из опубликованного источника) у пациента развились тошнота, рвота, боль в животе, гипертермия, отек лица, снижение числа нейтрофилов и повышение активности «печеночных» трансаминаз.

При приеме иматиниба в дозе 8-10 г однократно отмечались рвота и желудочно-кишечные боли.

Симптомы передозировки у детей и подростков: у ребенка мужского пола в возрасте 3-х лет при приеме иматиниба однократно в дозе 400 мг отмечались рвота, диарея и анорексия. В другом случае у ребенка мужского пола в возрасте 3 лет при приеме иматиниба однократно в дозе 980 мг наблюдались снижение числа лейкоцитов и диарея.

Лечение: рекомендуется медицинское наблюдение и симптоматическая терапия.

Антидот к иматинибу неизвестен.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к иматинибу или любому другому компоненту препарата.

Беременность и период грудного вскармливания.

Детский возраст (эффективность и безопасность не установлены):

- до 1-го года у пациентов с Ph+ ОЛЛ;

- до 2-х лет у пациентов с Ph+ ХМЛ;

- до 18 лет по остальным показаниям.

С осторожностью

Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью, с нарушениями функции почек тяжелой степени тяжести, сердечно-сосудистыми заболеваниями или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности, а также при проведении регулярной процедуры гемодиализа.

При одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент СYP3A4, сильными индукторами изофермента СYP3A4; c препаратами, являющимися субстратами изофермента СYP3A4, парацетамолом, варфарином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Особые указания

Лечение препаратом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

При обращении с препаратом следует избегать его попадания на кожу и в глаза, а также вдыхания порошка препарата. После растворения содержимого капсулы следует немедленно вымыть руки.

Дети и подростки

Опыт лечения иматинибом детей с ХМЛ младше 2-х лет ограничен, опыт применения препарата по другим показаниями ограничен у пациентов младше 18 лет, опыт применения препарата у детей с ОЛЛ младше одного года ограничен. Долгосрочные эффекты длительного воздействия иматиниба на рост тела у детей неизвестны, но так как имеются сообщения о случаях его задержки, рекомендуется проводить тщательный контроль роста у детей, получающих препарат.

Задержка жидкости

В связи с тем, что при применении иматиниба в 1-2 % случаев отмечается задержка жидкости, рекомендуется регулярно контролировать массу тела. В случае неожиданного быстрого увеличения массы тела следует провести обследование пациента и при необходимости временно прекратить терапию препаратом и/или начать применение диуретиков. Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пожилых пациентов с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

В отдельных случаях выраженная задержка жидкости может иметь тяжелое течение с летальным исходом, особенно у получающих препарат пациентов с ХМЛ в фазе бластного криза и комплексом симптомов (плевральный выпот, хроническая сердечная и почечная недостаточность).

Контроль лабораторных показателей

При применении препарата отмечалось развитие нейтропении или тромбоцитопении, однако эти явления имели четкую связь со стадией заболевания, частота их возникновения была выше у пациентов с ХМЛ в фазе бластного криза или фазе акселерации по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе. Возможно возникновение необходимости во временной отмене терапии или уменьшении дозы препарата.

Функция печени

При применении препарата рекомендуется регулярно проводить клинические анализы крови и осуществлять контроль функции печени (трансаминазы (АСТ, АЛТ), билирубин, щелочная фосфатаза). При применении препарата у пациентов с заболеваниями печени следует регулярно проводить клинический анализ крови и определять активность «печеночных» ферментов (АЛТ, АСТ).

Нарушение функции почек

Иматиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительной степени. Клиренс креатинина снижается с возрастом, при этом возраст не оказывает значимого влияния на фармакокинетические показатели иматиниба. У пациентов с нарушениями функции почек экспозиция иматиниба в плазме крови выше по сравнению с пациентами без таковых нарушений, что возможно связано с увеличением концентрации кислых альфа-гликопротеинов (основных белков плазмы крови, связывающихся с иматинибом). Не отмечено корреляции экспозиции иматиниба и степени нарушения функции почек у пациентов с нарушением функции почек от легкой (клиренс креатинина 40-59 мл/мин) до тяжелой (клиренс креатинина <20 мл/мин) степени. Тем не менее, при непереносимости у пациентов данной категории начальную дозу препарата следует снизить.

Гипотиреоз

Поскольку имеются сообщения о развитии гипотиреоза на фоне применения иматиниба у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином натрия, необходимо регулярно проводить определение концентрации тиреотропного гормона у данной категории пациентов.

Пациенты с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и почечной недостаточностью

Следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, факторами риска развития сердечной недостаточности, а также пациентов с почечной недостаточностью в анамнезе. При выявлении признаков или симптомов, указывающих на данные состояния, следует провести оценку состояния пациента и начать соответствующее лечение. У пациентов с синдромом гиперэозинофилии (СГЭ) и эозинофильной инфильтрацией миокарда в начале терапии иматинибом отмечались отдельные случаи развития кардиогенного шока/левожелудочковой недостаточности (связанные с дегрануляцией эозинофилов). Эти НЯ купируются после добавления к терапии системных ГКС, а также принятия мер, направленных на поддержание кровообращения, и временной отмены препарата.

У пациентов с миелодиспластическими/ миелопролиферативными заболеваниями (МДС/МПЗ) и высоким количеством эозинофилов следует проводить электрокардиографическое исследование и определять концентрацию кардиоспецифичного тропонина в сыворотке крови. При выявлении отклонений значений этих показателей от нормы в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных ГКС (1-2 мг/кг) в течение 1-2 недель одновременно с иматинибом.

Кровотечения из органов ЖКТ

У пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО в клинических исследованиях 3 фазы наблюдались кровотечения ЖКТ и кровотечения различной локализации отмечались в 12,9 % случаев. В клинических исследованиях 2 фазы желудочно-кишечные кровотечения отмечались в 5,4 % случаев, а кровотечения из опухолевых очагов ‒ в 2,7 % случаев. Кровотечения наблюдались как из органов брюшной полости, так и печени, в зависимости от локализации опухолевых очагов. Кроме того, в пострегистрационном периоде получены отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE-синдром), редкой причине желудочно-кишечного кровотечения, зарегистрированных у пациентов с ХМЛ и ОЛЛ и другими заболеваниями.

Необходимо контролировать состояние ЖКТ у пациентов с метастатическими злокачественными ГИСО (боль в животе, желудочно-кишечные кровотечения, запор и др.) в начале и на всем протяжении терапии иматинибом. В случае необходимости следует рассмотреть возможность отмены терапии препаратом.

Синдром лизиса опухоли

Вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли перед назначением препарата следует при необходимости скорректировать клинически выраженную дегидратацию и повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови.

Тромботическая микроангиопатия

Применение ингибиторов BCR-ABL тирозинкиназы, в том числе иматиниба было ассоциировано с развитием тромботической микроангиопатии. Если при применении иматиниба данные лабораторных и клинических анализов свидетельствуют о развитие тромботической микроангиопатии, терапию иматинибом следует прекратить до проведения оценки состояния пациента, включающей определение активности ADAMTS13 и определение содержания антител к ADAMTS13. В случае сочетания низкой активности ADAMTS13 и высокого содержания антител к ADAMTS13, следует рассмотреть возможность отмены терапии препаратом.

Реактивация вируса гепатита В

У пациентов, являющихся носителями вируса гепатита В, возможна реактивация данного вируса на фоне и после терапии препаратами ингибиторами BCR-ABL тирозинкиназы. В некоторых случаях при применении препаратов этой группы отмечено развитие острой печеночной недостаточности или фульминантного гепатита, приводящих к трансплантации печении или к летальному исходу.

Перед началом терапии препаратом всех пациентов следует обследовать на наличие вируса гепатита В. Следует также провести обследование пациентов, получающих терапию препаратом в настоящее время, на наличие инфицирования вирусом гепатита В с целью выявления носителей данного возбудителя. При получении положительного результата серологического тестирования следует провести консультацию пациента у гепатолога и специалиста по лечению вирусного гепатита В, как перед началом терапии иматинибом, так и пациентов, уже получающих терапию препаратом. Состояние пациента, являющегося носителем вируса гепатита В, при необходимости лечения препаратом, следует тщательно контролировать на предмет развития признаков и симптомов активного инфекционного процесса как во время терапии препаратом, так и в течение нескольких месяцев после ее окончания.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Некоторые побочные реакции препарата Иматиниб-Тева, такие как головокружение, нечеткость (затуманивание) зрения или сонливость, могут отрицательно влиять на способность к управлению автотранспортом и к выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В связи с этим, пациентам, получающим иматиниб, следует проявлять повышенное внимание и осторожность при управлении транспортными средствами и выполнении потенциально опасных видов деятельности.

Взаимодействие

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию иматиниба в плазме крови

При одновременном применении иматиниба с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4 цитохрома Р₄₅₀ (например, ингибиторы ВИЧ-протеазы такие как индинавир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир; азольные противогрибковые средства, включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол; некоторые макролиды, такие как эритромицин, кларитромицин и телитромицин), возможно замедление метаболизма иматиниба и увеличение его концентрации в плазме крови. При одновременном приеме иматиниба и разовой дозы кетоконазола (ингибитора изофермента CYP3A4) у здоровых добровольцев наблюдалось значительное повышение степени воздействия иматиниба на организм (средние значения C_max и AUC увеличивались на 26 % и 40 % соответственно). Необходима осторожность при сочетанном применении иматиниба с препаратами – ингибиторами изофермента CYP3A4.

Лекарственные средства, которые могут понижать концентрацию иматиниба в плазме крови

Одновременное применение препаратов, являющихся индукторами изофермента CYP3A4 (например, дексаметазона, фенитоина, фосфенитоина, рифампицина, фенобарбитала или препаратов зверобоя продырявленного, карбамазепина, окскарбазепина, примидона), может привести к значительному снижению воздействия иматиниба, что потенциально увеличивает риск отсутствия терапевтического эффекта. Предшествующий многократный прием рифампицина в дозе 600 мг перед приемом разовой дозы иматиниба 400 мг приводил к понижению значений C_max и AUC_(0-∞) по крайней мере, на 54 % и 74 % по сравнению со значениями у пациентов, не принимавших рифампицин. Аналогичный результат был зафиксирован у пациентов со злокачественной глиомой, принимающих иматиниб на фоне приема индукторов ферментов печени, включая противоэпилептические препараты, такие как карбамазепин, окскарбамазепин и фенитоин. Значение AUC иматиниба в плазме крови понижалось на 73% по сравнению со значениями у пациентов, не принимающих препараты данной группы. Следует избегать одновременного приема рифампицина или других сильных индукторов изофермента CYP3A4 с иматинибом.

Лекарственные средства, концентрация в плазме крови которых может изменяться при одновременном приеме иматиниба

При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение C_max и AUC симвастатина (субстрата изофермента CYP3A4) в 2 и 3,5 раза соответственно, что является следствием ингибирования изофермента CYP3A4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4 и имеющих узкую широту терапевтического действия (например, циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диэрготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел и хинидин).

Иматиниб может увеличивать сывороточные концентрации других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (например, триазоло-бензодиазепины, дигидропиридин, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, некоторые ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и т.д.).

Из-за повышенного риска развития кровотечения на фоне приема иматиниба (например, геморрагии) пациентов, которым требуется проведение антикоагуляционной терапии, следует перевести терапию низкомолекулярными производными гепарина или гепарином, заменив терапию производными кумарина, такими как варфарин. Удлинение протромбинового времени наблюдалось при сочетанном применении с варфарином. При одновременном применении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и конце терапии иматинибом, а также при изменении режима дозирования иматиниба.

In vitro иматиниб ингибирует изофермент CYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует изофермент CYP3A4.

При применении иматиниба в дозе 400 мг 2 раза в сутки вместе с метопрололом, субстратом изофермента CYP2D6, отмечается умеренное снижение метаболизма метопролола, сопровождающееся увеличением C_max и AUC приблизительно на 23% (достоверный интервал 90 %). Не требуется изменения режима дозирования при приеме иматиниба с субстратами изофермента CYP2D6, однако требуется соблюдать осторожность при приеме субстратов изофермента CYP2D6, имеющих узкую широту терапевтического действия, такими как метопролол. За пациентами, принимающими метопролол, необходимо установить тщательное наблюдение. In vitro иматиниб ингибирует О-глюкоронидацию ацетаминофена/парацетамола (константа ингибирования-Ki 58,5 мкМ). Однако, применение иматиниба (в дозе 400 мг в сутки в течение 8 дней) с ацетаминофеном/парацетамолом (однократный прием 1000 мг на восьмой день) у пациентов с ХМЛ не приводило к изменению фармакокинетики ацетаминофена/парацетамола. Фармакокинетика иматиниба не изменилась при однократном приеме ацетаминофена/парацетамола. Сведения о фармакокинетике или безопасности одновременного применения иматиниба в дозах ˃400 мг/день с ацетаминофеном/парацетамолом или длительного одновременного применения ацетаминофена/парацетамола и иматиниба отсутствуют. Данное ингибирование не наблюдалось in vivo после приема иматиниба в дозе 400 мг и парацетамола в дозе 1000 мг. Более высокие дозы иматиниба и парацетамола не исследовались.

Следует соблюдать осторожность при одновременном приеме высоких доз иматиниба и парацетамола.

У пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную гормональную терапию левотироксином натрия, возможно снижение его плазменной концентрации при совместном использовании с иматинибом (см. раздел «Особые указания»). Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при совместном приеме данных препаратов. Механизм наблюдаемого взаимодействия на настоящий момент неизвестен.

Недостаточно изучен вопрос лекарственного взаимодействия иматиниба и препаратов для химиотерапии у пациентов с Ph+ ОЛЛ. Есть также сообщения о том, что наблюдается повышение гепатотоксичности при одновременном приеме иматиниба с L-аспарагиназой. Необходимо соблюдать осторожность при совместном использовании иматиниба и химиотерапевтических препаратов в связи с возможным повышением риска развития лекарственных осложнений, таких как гепатотоксичность, миелотоксичность и др. При комбинации иматиниба и режимов химиотерапии, которые потенциально могут вызывать нарушение функции печени, следует предусмотреть контроль функции печени. Имеются сообщения, о развитии поражения печени при совместном применении иматиниба и аспарагиназы.

Иматиниб также ингибирует изоферменты CYP2C9 и CYP2С19 in vitro.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.