дакарбазин-лэнс в Волгограде

Действующее вещество

Дакарбазин

Показания к применению

- Метастазирующая злокачественная меланома

- В составе комбинированной терапии:

• распространенный лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина)
• распространенная саркома мягких тканей у взрослых (за исключением мезотелиомы, саркомы Капоши).

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Дакарбазин - цитостатическое средство.

Противоопухолевый эффект реализуется за счет фазонеспецифичного ингибирования клеточного роста и подавления синтеза ДНК. Дакарбазин также обладает алкилирующим действием и проявляет другие противоопухолевые эффекты.

Считается, что противоопухолевое действие дакарбазина, не проявляющего собственной активности, реализуется за счет микросомального N-деметилирования в печени, приводящего к быстрому образованию активных метаболитов. 5-амино-имидазол-4-карбоксамида и метил-катиона, которые обусловливают алкилирующее действие препарата.

Фармакокинетика

Распределение

После внутривенного введения дакарбазин быстро распределяется в тканях.

Связывание с белками плазмы составляет около 5%.

Кинетика препарата в плазме крови носит двухфазный характер: в первой фазе (распределение) период полувыведения составляет около 20 мин, период полувыведения в терминальной фазе - 0,5-3,5 ч.

Метаболизм

Дакарбазин, являющийся неактивным веществом, метаболизируется в печени при участии ферментов СYР1А1, СYР1А2 и СYР2Е1 цитохрома Р450 с образованием активных деметилированных соединений 5-[3-(гидроксиметил-1-3-метил-триазен-1-ил]имидазол-5-карботеамида (ГММТИК) и 3-метил-(триазен-1-ил)имидазол-4-карбоксамида (МТИК), далее катализируемого до 5-аминоимидазол-4-карбоксамида.

Выведение

Метаболизируется в основном в печени посредством гидроксилирования и деметилирования; около 20-50% дакарбазина выводится в неизмененном виде почками за счет канальцевой секреции.

Фармако-терапевтическая группа

Противоопухолевые средства; алкилирующие средства; другие алкилирующие средства

Передозировка

Основным ожидаемым осложнением при передозировке препарата является тяжелое подавление функции костного мозга вплоть до аплазии, которое может проявляться отсроченно в течение 2 недель после применения препарата. Концентрация лейкоцитов и тромбоцитов может достигать минимальных значений через 4 недели после введения дакарбазина. При подозрении на передозировку необходимо долговременное тщательное наблюдение гематологических показателей.

Специфический антидот неизвестен.

Лечение симптоматическое.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к дакарбазину или к любому из вспомогательных компонентов препарата
• беременность и период грудного вскармливания
• лейкопения и/или тромбоцитопения
• тяжелая печеночная или почечная недостаточность
• детский возраст до 15 лет.

Меры предосторожности

При миелосупрессии (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой и химиотерапии), острых инфекционных заболеваниях вирусной (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), грибковой или бактериальной природы (риск возникновения тяжелых осложнений и генерализации процесса), при сопутствующей лучевой терапии.

Особые указания

Лечение дакарбазином должен осуществлять врач, имеющий опыт проведения противоопухолевой химиотерапии, в условиях, позволяющих обеспечить регулярный контроль клинических, биохимических и гематологических показателей как во время, так и после окончания курса лечения.

В случае выявления признаков функциональных нарушений печени, почек, или симптомов развития реакций гиперчувствительности введение препарата должно быть немедленно прекращено.

При возникновении окклюзии внутрипеченочных вен дальнейшая терапия дакарбазином противопоказана.

Лечащий врач должен учитывать возможность проявления редких тяжёлых осложнений в ходе лечения, связанных с развитием некроза печёночной ткани вследствие окклюзии внутрипечёночных вен. Принимая во внимание существование подобного риска, необходимо часто проводить мониторинг функции и размеров печени, а также анализ формулы крови, в особенности эозинофилов. В единичных случаях при подозрении на формирование окклюзии внутрипеченочных вен эффективной оказывалась ранняя терапия высокими дозами глюкокортикостероидов (например, гидрокортизоном 300 мг/день) в комбинации с фибринолитиками (в частности, гепарином или тканевым активатором плазминогена), или без них.

Длительная терапия может приводить к кумулятивному эффекту токсического действия на функцию костного мозга.

Возможность подавления функции костного мозга требует тщательного мониторинга уровня лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов. Нарушения гемопоэза вследствие гематотоксичности мoгyт потребовать временной приостановки или отмены терапии.

Экстравазация во время внутривенного введения препарата может приводить к повреждению окружающих тканей и сильной боли. При появлении первых признаков экстравазации (жжение или болезненность в месте введения) введение препарата необходимо немедленно прекратить. Оставшуюся дозу следует ввести в другую вену.

Необходимо избегать совместного применения дакарбазина и фенитоина, поскольку снижение всасывания фенитоина в желудочно-кишечном тракте может спровоцировать судороги (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Дакарбазин обладает умеренно выраженным иммунносупрессивным действием. Применение живых вакцин у пациентов с ослабленным иммунитетом в результате химиотерапии, например, дакарбазином, может вызвать развитие тяжелых инфекций с возможным летальным исходом. Поэтому во время терапии дакарбазином следует избегать вакцинации живыми вакцинами. Как правило, живые вакцины рекомендуется применять с осторожностью после окончания химиотерапии: вакцинация может быть проведена у пациентов при наличии ремиссии длительностью не менее 12 месяцев и приемлемом числе лейкоцитов (> 1500/мкл). Возможно применение инактивированных вакцин.

Совместное применение с фотемустином может вызывать острую легочную токсичность (острый респираторный дистресс-синдром), способный привести к летальному исходу. Дакарбазин не следует применять совместно с фотемустином. Применение дакарбазина возможно не ранее, чем через неделю после введения фотемустина.

Во время проведения химиотерапии дакарбазином необходимо избегать приёма гепатотоксичных препаратов и алкоголя.

Применение дакарбазина у детей не рекомендовано ввиду отсутствия достаточных данных об использовании препарата у пациентов этой группы.

Рекомендации по безопасному обращению с препаратом

Обращение с препаратом и его утилизацию необходимо осуществлять с соблюдением правил обращения с цитотоксическими препаратами.

Дакарбазин является противоопухолевым средством, при обращении с которым следует соблюдать стандартные процедуры, принятые в отношении цитостатиков, обладающих мутагенными, канцерогенными и тератогенными свойствами. Перед применением необходимо ознакомиться с правилами обращения с цитотоксическими препаратами, принятыми в лечебном учреждении.

Обращение с препаратом должен осуществлять специально обученный персонал. Как и при работе с другими цитостатиками, необходимо соблюдать меры предосторожности во избежание вредного воздействия на персонал. Следует избегать обращения с цитостатическими препаратами во время беременности.

Приготовление раствора препарата необходимо проводить в специально отведенном помещении с использованием специальных расходных материалов, защитных очков, маски, перчаток, фартука. Необходимо соблюдать нормы асептики. Шприцы и инфузионные системы следует собирать с тщательностью во избежание протечек (рекомендуется использовать соединения с фиксаторами типа «Луер-лок»).

По завершении работы с препаратом необходимо тщательно очистить рабочую поверхность, вымыть руки и лицо.

В случае протечки раствора персонал, используя перчатки, маску для лица, защитные очки и одноразовый фартук, должен удалить пролитый препарат с помощью впитывающего расходного материала. Рабочую поверхность необходимо очистить, а загрязненный материал переместить в контейнер для сбора цитотоксических материалов или запечатать для сжигания.

Взаимодействие

Дакарбазин химически несовместим с гепарином, гидроксикортизоном, L-цистеином и натрия гидрокарбонатом.

При применении дакарбазина во время или после окончания лечения, оказывающего влияние на гемопоэз (в особенности в случае терапии другими цитостатическими препаратами, лучевой терапии), возможно усиление миелотоксического действия.

Дакарбазин метаболизируется при участии изоферментов цитохрома Р450 (СYР1A1, СYР1А2 и СYР2Е1), что необходимо учитывать при его совместном назначении с другими препаратами, метаболизм которых осуществляется теми же ферментами печени.

Дакарбазин может усиливать действие метоксипсоралена вследствие фотосенсибилизации.

Во время терапии дакарбазином следует избегать вакцинации живыми вакцинами в связи с риском развития тяжелых и потенциально жизнеугрожающих инфекций. Живые вирусные вакцины рекомендуется применять с осторожностью после окончания химиотерапии: вакцинация может быть проведена у пациентов при наличии ремиссии не менее 12 месяцев и приемлемом числе лимфоцитов (> 1500/мкл). По возможности рекомендуется применение инактивированных вакцин (см. раздел «Особые указания»).

При онкологических заболеваниях повышен риск тромбоза, поэтому распространенной практикой является антикоагулянтная терапия. При применении пероральных антикоагулянтов необходимо чаще контролировать международное нормализованное отношение (МНО) в связи с выраженной вариабельностью показателей свертывающей способности крови у данной группы пациентов, а также ввиду возможного взаимодействия между антикоагулянтами и цитостатиками.

Совместное применение с фенитоином может приводить к снижению всасывания последнего в желудочно-кишечном тракте и провоцировать судороги (см. раздел «Особые указания»).

Дакарбазин следует применять с осторожностью в случае комбинации с циклоспорином и в некоторых случаях с такролимусом, поскольку данные препараты могут вызывать чрезмерную иммуносупрессию и лимфопролиферацию.

Совместное применение с фотемустином может вызывать острую легочную токсичность (острый респираторный дистресс-синдром). Дакарбазин не следует применять совместно с фотемустином. Применение дакарбазина возможно не ранее чем через неделю после введения фотемустина.

Управление транспортными средствами и механизмами

Применение дакарбазина увеличивает риск возникновения тошноты, рвоты и проявления неврологических симптомов, влияющих на скорость реакции. Пациентам необходимо избегать управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре не выше 8 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.