капецитабин-тл в Орле

Действующее вещество

Капецитабин

Показания к применению

Рак молочной железы

• Комбинированная терапия с доцетакселом местно-распространенного или метастатического рака молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда.
• Монотерапия местно-распространенного или метастатического рака молочной железы, резистентного к химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда или при наличии противопоказаний к ним.

Колоректальный рак

• Адъювантная терапия рака толстой кишки III стадии после хирургического лечения.
• Терапия метастатического колоректального рака.

Рак желудка

• Терапия первой линии распространенного рака желудка.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Капецитабин - производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, in vivo превращается во фторурацил (ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы, что сводит к минимуму системное воздействие ФУ на здоровые ткани организма.

Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения капецитабина пациентам с колоректальным раком (n=8) концентрация ФУ в ткани опухоли в 3,2 раза больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях (диапазон от 0,9 до 8,0).

Соотношение концентраций ФУ в ткани опухоли и плазме - 21,4 (диапазон от 3,9 до 59,9), соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме - 8,9 (диапазон от 3,0 до 25,8). Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли также в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.

В опухолевых клетках у пациентов с раком молочной железы, желудка, колоректальным раком, шейки матки и яичников содержится более высокий уровень тимидинфосфорилазы, способной превращать 5'-дезокси-5-фторуридин (5'-ДФУР) в ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.

Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридинмонофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридинтрифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N^5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой (ТС) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса.

Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидинтрифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления.

Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридинтрифосфата (УТФ). Эта метаболическая «ошибка» нарушает процессинг РНК и синтез белка.

Фармакокинетика

Абсорбция

После приема внутрь капецитабин быстро и полностью всасывается в кишечнике в неизмененном виде, после чего происходит его биотрансформация с образованием метаболитов: 5'-дезокси-5-фторцитидина (5'-ДФЦТ) и 5'-ДФУР. Одновременный прием пищи снижает скорость абсорбции капецитабина, однако на величину площади под кривой «концентрация-время» (AUC) 5'-ДФУР прием пищи влияет незначительно. При применении капецитабина после приема пищи в дозе 1250 мг/м² на 14-й день максимальные концентрации (С_mах) капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, ФУ и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ) составляли соответственно 4,47; 3,05; 12,1; 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения С_mах составляет 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 и 3,34 ч, а значение AUC - 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 и 36,3 мкг×ч/мл соответственно.

Интервальные значения основных фармакокинетических параметров (Cmax, AUC_0-t, Cmax/AUC_0-t) для капецитабина составили 8,69-16,70 мкг/мл; 12,94-23,23 мкг×ч/мл; 0,682­0,891 ч^-1 соответственно, коэффициенты вариации основных фармакокинетических параметров (Cmax, AUC_0-t, Cmax/AUC_0-t) составили 51,32; 80,59 и 42,82 % соответственно.

Интервальные значения основных фармакокинетических параметров по ФУ (C_max, AUC_0-t, C_max/AUC_0-t) для капецитабина составили 0,64-1,21 мкг/мл; 1,85-3,91 мкг×ч/мл; 0,375-0,543 ч^-1 соответственно, коэффициенты вариации основных фармакокинетических параметров (C_max, AUC_0-t, Cmax/AUC_0-t) составили 44,30; 56,66 и 48,96 % соответственно.

Распределение

Капецитабин, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и ФУ связываются с белками плазмы крови (главным образом с альбумином) соответственно на 54; 10; 62 и 10 %.

Биотрансформация

Метаболизируется в печени под действием карбоксилэстеразы до метаболита 5'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, локализующейся в основном в печени и опухолевых тканях. Концентрация ФУ и его активных фосфорилированных анаболитов в опухоли значительно превышает уровень в здоровых тканях, за счет чего обеспечивается относительная селективность цитотоксического эффекта. Значение AUC для ФУ в 6-22 раза меньше, чем после внутривенного струйного введения ФУ в дозе 600 мг/м². Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в ФУ и анаболиты ФУ. Затем ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов дигидрофлуороурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и ФБАЛ; этот процесс проходит под влиянием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

Элиминация

Период полувыведения (Т¹/₂) капецитабина, 5'-ДФЦТ; 5'-ДФУР; ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 и 3,23 ч. Фармакокинетика капецитабина изучалась для диапазона доз 502-3514 мг/м²/сут. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5'-ДФЦТ и 5'-ДФУР в 1-й и 14-й день одинаковые. AUC ФУ увеличивается к 14-му дню на 30-35 % и после 22-го дня больше не повышается. В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением ФУ, имеют дозозависимый характер.

После приема капецитабина внутрь его метаболиты выводятся главным образом почками - 95,5 %, кишечником - 2,6 %. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57 % принятой дозы. Около 3 % принятой дозы капецитабина выводится почками в неизмененном виде.

Комбинированная терапия

В исследованиях не было выявлено влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и паклитаксела (С_mах и AUC) и влияния доцетаксела и паклитаксела на фармакокинетику капецитабина и 5' -ДФУР, как наиболее важного метаболита капецитабина.

Фармакокинетика в особых клинических группах

Пол, наличие или отсутствие метастазов в печени до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) у пациентов с раком толстой кишки не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5'-ДФУР, ФУ и ФБАЛ.

Пациенты с печеночной недостаточностью, обусловленной метастатическими поражениями печени

У пациентов с нарушениями функции печени, обусловленными метастазами, легкой и умеренной степени тяжести клинически значимого изменения фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Пациенты с почечной недостаточностью

Фармакокинетика капецитабина и ФУ при почечной недостаточности различной степени тяжести (от легкой до тяжелой) не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5'-ДФУР, непосредственного предшественника ФУ (AUC увеличивается примерно на 35 % при снижении КК на 50 %), и ФБАЛ, метаболита, не обладающего антипролиферативной активностью (увеличение AUC на 114 % при снижении КК на 50 %).

Пациенты пожилого возраста

Возраст не влияет на фармакокинетику 5'-ДФУР и ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась у пациентов в возрасте 65 лет и старше (увеличение возраста на 20 % сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15 %), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Раса

Фармакокинетика у пациентов негроидной расы не отличалась от таковой у пациентов европеоидной расы.

Фармако-терапевтическая группа

Противоопухолевые средства, антиметаболиты; аналоги пиримидина

Передозировка

Симптомы острой передозировки - тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистой оболочки (мукозит), раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также угнетение функции костного мозга.

Лечение передозировки должно включать стандартный комплекс терапевтических и поддерживающих мероприятий, направленных на коррекцию клинических симптомов и предупреждение возможных осложнений.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к капецитабину или любым другим компонентам препарата.
• Повышенная чувствительность к ФУ или при зарегистрированных случаях развития неожиданных или тяжелых побочных реакций на лечение производными фторпиримидина в анамнезе.
• Установленный полный дефицит активности ДПД (как и для других фторпиримидинов).
• Одновременный прием соривудина или его структурных аналогов типа бривудина.
• Тяжелая почечная недостаточность (КК ниже 30 мл/мин).
• Исходное содержание нейтрофилов <1,5×10⁹/л и/или тромбоцитов <100×10⁹/л.
• При наличии противопоказаний к одному из препаратов комбинированной терапии его не следует использовать.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены).
• Тяжелая печеночная недостаточность.
• Лейкопения.

Меры предосторожности

При ишемической болезни сердца (ИБС), аритмии и стенокардии в анамнезе, почечной недостаточности средней степени тяжести или печеночной недостаточности, гипо- или гиперкальциемии, заболеваниях центральной и периферической нервной системы, сахарном диабете и нарушениях водно-электролитного баланса, возрасте старше 60 лет, одновременном применении с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда, наследственном дефиците лактазы, непереносимости лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции, у пациентов с частичным дефицитом ДПД; при одновременном применении препаратов, метаболизирующихся цитохромом P450 2C9 (фенитоин).

Особые указания

Токсичность, ограничивающая дозу

Побочными реакциями, ограничивающими дозу препарата, являются диарея, боль в животе, тошнота, стоматит и ладонно-подошвенный синдром.

Необходимо проводить тщательный медицинский контроль за проявлениями токсичности у пациентов, получающих терапию препаратом КАПЕЦИТАБИН-ТЛ.

Большинство нежелательных реакций обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея: лечение препаратом КАПЕЦИТАБИН-ТЛ может вызвать диарею, иногда тяжелую. Пациентов с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, а при развитии дегидратации необходимо проводить регидратацию и возмещение потери электролитов. Стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид) следует назначать как можно раньше по медицинским показаниям. Согласно критериям Национального онкологического института Канады (NCIC CTC, версия 2) диарея 2-й степени определяется как учащение стула до 4-6 раз в сутки или стул в ночное время; диарея 3-й степени - как учащение стула до 7-9 раз в сутки или недержание и синдром мальабсорбции; диарея 4-й степени - как учащение стула до 10 и более раз в сутки, появление видимой крови в стуле или необходимость парентеральной поддерживающей терапии. При необходимости следует уменьшить дозу препарата КАПЕЦИТАБИН-ТЛ.

Дегидратация: дегидратацию следует предупреждать или устранять в самом начале возникновения. Дегидратация может быстро развиться у пациентов с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей.

Дегидратация может стать причиной развития острой почечной недостаточности, в отдельных случаях с летальным исходом, особенно у пациентов с нарушением функции почек на момент начала терапии или в случае, если пациент принимает капецитабин одновременно с препаратами, обладающими нефротоксическим действием.

При развитии дегидратации 2-й степени или выше лечение препаратом КАПЕЦИТАБИН-ТЛ следует немедленно прервать и провести регидратацию. Лечение нельзя возобновлять до завершения регидратации и устранения или коррекции вызвавших ее факторов. Дозу препарата следует модифицировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных явлений, приведших к дегидратации.

Ладонно-подошвенный синдром: проявлением кожной токсичности препарата КАПЕЦИТАБИН-ТЛ является развитие ладонно-подошвенного синдрома (синонимы - ладонно-подошвенная эритродизестезия, или акральная эритема, вызванная химиотерапией).

Персистирующий или тяжелый ладонно-подошвенный синдром (степень 2 и выше) впоследствии может привести к утрате отпечатков пальцев, что может повлиять на процесс установления личности. Медиана времени до развития проявлений токсичности у пациентов, получающих монотерапию капецитабином, составляет 79 дней (в диапазоне от 11 до 360 дней), а степень тяжести варьирует от 1-й степени до 3-й степени. Ладонно-подошвенный синдром 1-й степени не нарушает повседневной активности пациента и проявляется онемением, дизестезиями/парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом. Ладонно-подошвенный синдром 2-й степени характеризуется болезненным покраснением и отеками кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента. Ладонно­подошвенный синдром 3-й степени определяется как влажная десквамация, изъязвление, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а также сильный дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые виды повседневной деятельности. При возникновении ладонно-подошвенного синдрома 2-й или 3-й степени терапию препаратом КАПЕЦИТАБИН-ТЛ следует прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1 - й степени. При возникновении синдрома 3-й степени последующие дозы препарата КАПЕЦИТАБИН-ТЛ должны быть уменьшены.

Витамин В₆ (пиридоксин) не рекомендуется применять для симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома при назначении препарата КАПЕЦИТАБИН-ТЛ в комбинации с цисплатином, поскольку он может снижать эффективность цисплатина. Имеются данные об эффективности декспантенола в профилактике развития ладонно-подошвенного синдрома при терапии капецитабином.

Кардиотоксичность: спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения на электрокардиограмме (ЭКГ). Эти нежелательные явления более характерны для пациентов, страдающих ИБС в анамнезе. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с аритмией и стенокардией в анамнезе.

Гипо- или гиперкальциемия: в ходе терапии капецитабином отмечалось развитие гипо- и гиперкальциемии. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с ранее диагностированной гипо- или гиперкальциемией.

Заболевания центральной или периферической нервной системы: необходимо соблюдать осторожность у пациентов с заболеваниями центральной и периферической нервной системы (например, при наличии метастазов в головном мозге и нейропатии).

Сахарный диабет или нарушение водно-электролитного баланса: следует соблюдать осторожность у пациентов с сахарным диабетом и нарушениями водно-электролитного баланса, так как в ходе лечения капецитабином возможно обострение данных заболеваний.

Антикоагулянты кумаринового ряда: следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата КАПЕЦИТАБИН-ТЛ и препаратов, метаболизирующихся цитохромом P450 2C9 (варфарин и фенитоин).

При одновременном применении с пероральными антикоагулянтами - производными кумарина - следует контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время или МНО) и в соответствии с этим подбирать дозу антикоагулянта. При одновременном применении с фенитоином и капецитабином необходимо регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Печеночная недостаточность

Пациенты с печеночной недостаточностью во время терапии препаратом КАПЕЦИТАБИН-ТЛ должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Влияние нарушения функции печени, не обусловленного метастатическим поражением печени или тяжелой печеночной недостаточностью, на распределение капецитабина неизвестно.

Препарат КАПЕЦИТАБИН-ТЛ может вызвать гипербилирубинемию. Если во время лечения препаратом КАПЕЦИТАБИН-ТЛ отмечается гипербилирубинемия >3,0×ВГН (верхняя граница нормы) или повышение активности «печеночных» аминотрансфераз (АЛТ, АСТ) >2,5×ВГН, лечение следует прервать.

Проведение терапии можно возобновить при снижении концентрации билирубина до ≤3,0×ВГН и снижении активности «печеночных» аминотрансфераз до <2,5×ВГН.

Почечная недостаточность

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата КАПЕЦИТАБИН-ТЛ пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Как и при лечении фторурацилом (ФУ), частота развития связанных с проводимой терапией нежелательных явлений 3-й и 4-й степени тяжести была выше у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин).

Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД): активность ДПД ограничивает скорость катаболизма ФУ (см. раздел 5.2), поэтому у пациентов с дефицитом ДПД отмечается повышенный риск развития явлений токсичности, связанных с фторпиримидинами, включая, например, стоматит, диарею, воспаление слизистых оболочек, нейтропению и нейротоксичность.

Токсичность, связанная с дефицитом ДПД, обычно возникает во время первого цикла лечения или после увеличения дозы препарата.

Полный дефицит ДПД

Полный дефицит ДПД встречается редко (у 0,01-0,5 % представителей европеоидной расы). Пациенты с полным дефицитом ДПД подвержены высокому риску развития жизнеугрожающей или летальной токсичности и не должны получать лечение препаратом КАПЕЦИТАБИН-ТЛ (см. раздел «Побочное действие»).

Частичный дефицит ДПД

Частичный дефицит ДПД затрагивает 3-9 % популяции европеоидной расы. У пациентов с частичным дефицитом ДПД отмечается повышенный риск развития тяжелой и потенциально жизнеугрожающей токсичности. Необходимо рассмотреть снижение начальной дозы препарата для ограничения развития данной токсичности.

Дефицит ДПД следует рассматривать как параметр, который обязательно должен быть принят во внимание в сочетании с другими рутинными мерами по снижению дозы. Первоначальное снижение дозы может повлиять на эффективность лечения.

В случае отсутствия серьезной токсичности последующие дозы могут быть увеличены при условии тщательного мониторинга.

Тестирование на дефицит ДПД

Несмотря на неопределенность в отношении оптимальных методологий тестирования, рекомендуется провести фенотипирование и/или генотипирование до начала лечения препаратом КАПЕЦИТАБИН-ТЛ. Следует руководствоваться доступными и применимыми клиническими рекомендациями.

Генотипическая характеристика дефицита ДПД

Тестирование на редкие мутации гена DPYD перед началом лечения может помочь выявить пациентов с дефицитом ДПД.

Четыре варианта гена DPYD (c.1905+1G>A (также известный как DPYD*2A), c.1679T>G (DPYD*13), c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3) могут вызывать полное отсутствие или снижение ферментативной активности ДПД. Другие редкие варианты также могут быть ассоциированы с повышенным риском развития тяжелой или жизнеугрожающей токсичности.

Известно, что некоторые гомозиготные и сложные гетерозиготные мутации в локусе гена DPYD (например, комбинации четырех вариантов по меньшей мере с одним аллелем в c.1905+1G>A или c.1679T>G) вызывают полное или почти полное отсутствие ферментативной активности ДПД.

У пациентов с определенными гетерозиготными вариантами гена DPYD (включая варианты с.1905+1G >А, с.1679Т> G, с.2846А>Т и с.1236 G >А/НарВ3) отмечается повышенный риск развития тяжелой токсичности при лечении фторпиримидинами. Частота гетерозиготного генотипа с.1905+1G >А в гене DPYD у пациентов европеоидной расы составляет около 1 %, частота с.2846А>Т - 1,1 %, частота вариантов с.1236G>А/НарВ3 - 2,6-6,3 % и частота с.1679Т>G - 0,07-0,1 %.

Данные о частоте четырех вариантов гена DPYD в других популяциях, кроме представителей европеоидной расы, ограниченны.

В настоящее время четыре варианта гена DPYD (c.1905+1G>A, с.1679Т>О, с.2846А>Т и с.1236G>А/НарВ3) считаются практически отсутствующими в популяциях африканского (афро-американского) или азиатского происхождения.

Фенотипическая характеристика дефицита ДПД

Для фенотипической характеристики дефицита ДПД рекомендовано определение предтерапевтических уровней эндогенного ДПД-субстрата - урацила (U) в плазме крови. Повышенные предтерапевтические концентрации урацила связаны с повышенным риском развития токсичности.

Уровень урацила в крови ≥16 нг/мл и <150 нг/мл следует считать показателем частичного дефицита ДПД и ассоциировать с повышенным риском развития фторпиримидиновой токсичности, несмотря на неопределенность в отношении пороговых значений урацила, определяющих полный и частичный дефицит ДПД. Уровень урацила в крови ≥150 нг/мл следует считать показателем полного дефицита ДПД и ассоциировать с жизнеугрожающей или летальной фторпиримидиновой токсичностью.

Офтальмологические осложнения: следует наблюдать пациентов на предмет возникновения офтальмологических осложнений, таких как кератит или патология роговицы, особенно в случае наличия нарушений со стороны органа зрения в анамнезе. В случае развития осложнений со стороны органа зрения необходимо назначить соответствующее лечение. Тяжелые кожные реакции: капецитабин может вызвать развитие таких серьезных кожных реакций, как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. При развитии тяжелых кожных реакций на фоне применения капецитабина прием препарата следует прекратить и не возобновлять.

Применение препарата у пациентов пожилого возраста

Частота токсических проявлений со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов с колоректальным раком в возрасте 60-79 лет, получавших монотерапию капецитабином, не отличалась от таковой в общей популяции ) пациентов. У пациентов 80 лет и старше обратимые нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта 3-й и 4-й степени, такие как диарея, тошнота и рвота, развивались чаще. У пациентов ≥65 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и другими противоопухолевыми препаратами, отмечалось увеличение частоты нежелательных реакций 3 -й и 4-й степени тяжести и нежелательных явлений, которые приводили к прекращению терапии, по сравнению с пациентами моложе 65 лет.

При анализе данных безопасности у пациентов ≥60 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом, отмечено увеличение частоты связанных с терапией нежелательных реакций 3-й и 4-й степени тяжести, серьезных нежелательных реакций и ранней отмены терапии из-за нежелательных явлений по сравнению с таковыми у пациентов моложе 60 лет.

Необходимо проводить тщательный медицинский контроль за проявлениями токсичности у пациентов, получающих терапию препаратом КАПЕЦИТАБИН-ТЛ.

Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея: лечение препаратом КАПЕЦИТАБИН-ТЛ может вызвать диарею, иногда тяжелую. Пациентов с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, а при развитии дегидратации необходимо проводить регидратацию и возмещение потери электролитов. Стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид) следует назначать как можно раньше по медицинским показаниям. При необходимости следует уменьшить дозу препарата КАПЕЦИТАБИН-ТЛ.

Дегидратация: дегидратацию следует предупреждать или устранять в самом начале возникновения. Дегидратация может быстро развиться у пациентов с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. При развитии дегидратации 2-й степени или выше лечение препаратом КАПЕЦИТАБИН-ТЛ следует немедленно прервать и провести регидратацию. Лечение нельзя возобновлять до завершения регидратации и устранения или коррекции вызвавших ее факторов. Дозу препарата следует модифицировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных явлений, приведших к дегидратации.

Дегидратация может стать причиной развития острой почечной недостаточности, в отдельных случаях с летальным исходом, особенно у пациентов с нарушением функции почек на момент начала терапии или в случае, если пациент принимает капецитабин одновременно с препаратами, обладающими нефротоксическим действием.

Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения на ЭКГ. Эти нежелательные явления более характерны для пациентов, страдающих ИБС в анамнезе.

В редких случаях неожиданные тяжелые явления токсичности (например, стоматит, диарея, нейтропения и нейротоксичность) при лечении фторпиримидинами обусловлены недостаточной активностью ДПД. Таким образом, нельзя исключить связь между сниженной активностью ДПД и более выраженной, потенциально летальной токсичностью фторпиримидинов.

Проявлением кожной токсичности препарата КАПЕЦИТАБИН-ТЛ является развитие ладонно-подошвенного синдрома (синонимы - ладонно-подошвенная эритродизестезия, или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Медиана времени до развития проявлений токсичности у пациентов, получающих монотерапию капецитабином, составляла от 11 до 360 дней, а степень тяжести варьировала от 1-й степени до 3-й степени. Ладонно-подошвенный синдром 1 -й степени не нарушает повседневной активности пациента и проявляется онемением, дизестезиями/парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом. Ладонно-подошвенный синдром 2-й степени характеризуется болезненным покраснением и отеками кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента.

Ладонно-подошвенный синдром 3-й степени определяется как влажная десквамация, изъязвление, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а также сильный дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые виды повседневной деятельности. При возникновении ладонно-подошвенного синдрома 2-й или 3-й степени терапию препаратом КАПЕЦИТАБИН-ТЛ следует прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1-й степени. При возникновении синдрома 3-й степени последующие дозы препарата КАПЕЦИТАБИН-ТЛ должны быть уменьшены.

Витамин B₆ (пиридоксин) не рекомендуется применять для симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома при назначении препарата КАПЕЦИТАБИН-ТЛ в комбинации с цисплатином, поскольку он может снижать эффективность цисплатина.

Препарат КАПЕЦИТАБИН-ТЛ может вызвать гипербилирубинемию. Если в связи с лечением препаратом КАПЕЦИТАБИН-ТЛ отмечается гипербилирубинемия > 3,0×ВГН или повышение активности «печеночных» аминотрансфераз (АЛТ, АСТ) > 2,5×ВГН, лечение следует прервать.

Проведение терапии можно возобновить при снижении концентрации билирубина и активности «печеночных» аминотрансфераз ниже указанных пределов.

У пациентов, одновременно принимающих препарат КАПЕЦИТАБИН-ТЛ и пероральные антикоагулянты - производные кумарина, следует контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время или МНО) и в соответствии с этим подбирать дозу антикоагулянта.

Применение препарата у пациентов пожилого возраста

Частота токсических явлений со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов с колоректальным раком в возрасте 60-79 лет, получавших монотерапию препаратом КАПЕЦИТАБИН-ТЛ, не отличалась от таковой в общей популяции пациентов. У пациентов 80 лет и старше обратимые нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта 3-й и 4-й степени, такие как диарея, тошнота и рвота, развивались чаще. У пациентов старше 65 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и другими противоопухолевыми препаратами, отмечалось увеличение частоты нежелательных реакций 3-й и 4-й степени тяжести и нежелательных явлений, которые приводили к прекращению терапии, по сравнению с пациентами моложе 65 лет. При анализе данных безопасности у пациентов старше 60 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом, отмечено увеличение частоты связанных с терапией нежелательных явлений 3-й и 4-й степени тяжести, серьезных нежелательных явлений и ранней отмены терапии из-за нежелательных явлений по сравнению с таковыми у пациентов моложе 60 лет.

Почечная недостаточность

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата КАПЕЦИТАБИН-ТЛ пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Как и при лечении ФУ, частота развития связанных с проводимой терапией нежелательных явлений 3-й и 4-й степени тяжести была выше у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин).

Печеночная недостаточность

Пациенты с печеночной недостаточностью во время терапии препаратом КАПЕЦИТАБИН- ТЛ должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Влияние нарушения функции печени, не обусловленного метастатическим поражением печени или тяжелой печеночной недостаточностью, на распределение препарата КАПЕЦИТАБИН-ТЛ неизвестно.

По данным клинического применения капецитабина выявлено развитие тяжелых кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), в ряде случаев с летальным исходом. При развитии тяжелых кожных реакций на фоне применения капецитабина прием препарата следует прекратить и не возобновлять.

При применении капецитабина сообщалось о случаях развития гипо- и гиперкальциемии.

Следует соблюдать осторожность у пациентов с гипо- и гиперкальциемией.

Заболевания центральной или периферической нервной системы

Следует соблюдать осторожность при применении капецитабина у пациентов с заболеваниями центральной или периферической нервной системы, например, метастазами в головной мозг или нейропатией.

Сахарный диабет или нарушение водно-электролитного баланса

При применении капецитабина у пациентов с сахарным диабетом или нарушением водно­электролитного баланса необходимо проявлять осторожность, поскольку применение капецитабина может приводить к ухудшению их течения.

Офтальмологические осложнения

Следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями глаз в анамнезе с целью мониторинга офтальмологических осложнений (поражения роговицы, включая кератит, точечный кератит).

Обращение с неиспользованным препаратом и препаратом с истекшим сроком годности

Попадание лекарственного препарата вместе с отходами в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Взаимодействие

Аллопуринол

Следует избегать одновременного приема аллопуринола и капецитабина, поскольку возможно снижение эффективности ФУ вследствие взаимодействия ФУ с аллопуринолом.

Интерферон альфа

Максимально переносимая доза капецитабина при одновременном приеме с интерфероном альфа-2а (3 международных млн-единицы/м² в день) составила 2000 мг/м² в сутки, в то время как максимально переносимая доза капецитабина в качестве монотерапии составила 3000 мг/м² в сутки.

Лучевая терапия

Максимально переносимая доза капецитабина в комбинации с лучевой терапией при лечении пациентов с раком прямой кишки составила 2000 мг/м² в сутки (при непрерывном режиме терапии или при режиме терапии с понедельника по пятницу и 6-дневном курсе лучевой терапии), в то время как максимально переносимая доза капецитабина в качестве монотерапии составила 3000 мг/м² в сутки (интермиттирующий режим).

Кальция фолинат (Лейковорин)

Кальция фолинат не влияет на фармакокинетические свойства капецитабина и его метаболитов. Однако возможно усиление токсического эффекта капецитабина за счет влияния кальция фолината на фармакодинамику капецитабина.

Соривудин и его аналоги

В литературных источниках описано клинически значимое лекарственное взаимодействие соривудина и ФУ, в основе которого лежит ингибирующий эффект соривудина на ДПД. Указанное взаимодействие может приводить к фатальному усилению токсичности фторпиримидинов. Поэтому не следует назначать капецитабин одновременно с соривудином или его структурными аналогами типа бривудина. Следует соблюдать как минимум 4­недельный интервал между окончанием терапии соривудином или его структурными аналогами (включая бривудин) и началом лечения капецитабином.

Оксалиплатин

Клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или метаболитов оксалиплатина (свободной платины или общей платины) при комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина, независимо от присутствия бевацизумаба, не отмечено.

Бевацизумаб

Клинчески значимого эффекта бевацизумаба на фармокинетику капецитабина или его метаболитов не отмечено.

Управление транспортными средствами и механизмами

Капецитабин обладает умеренным влиянием на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Пациентам, у которых возникли такие нежелательные явления, как головокружение, усталость или тошнота, следует воздержаться от управления транспортными средствами, механизмами.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.