гемцитовер в Ярославле

Действующее вещество

Гемцитабин

Показания к применению

• Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак лёгкого в качестве терапии первой линии в комбинации с цисплатином или карбоплатином, а также в монотерапии у пожилых пациентов с функциональным статусом равным 2
• Нерезектабельный, местнорецидивирующий или метастатический рак молочной железы в составе комбинированной терапии с паклитакселом после проведения неоадъювантной и/или адъювантной терапии с включением антрациклинов при отсутствии противопоказаний к их назначению
• Местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак (рак мочевого пузыря, почечной лоханки, мочеточников, мочеиспускательного канала)
• Местнораспространенный или метастатический эпителиальный рак яичников в качестве монотерапии или в сочетании с карбоплатином у пациентов с прогрессированием заболевания после проведения первой линии терапии на основе производных платины
• Местнораспространенный или метастатический рак поджелудочной железы
• Местнораспространенный или метастатический рак шейки матки
• Рак желчевыводящих путей

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Гемцитабин представляет собой антиметаболит пиримидина. Препарат проявляет фазоспецифичность, действуя на клетки в S фазе (фаза синтеза дезоксирибонуклеиновой кислоты, ДНК), и при определенных обстоятельствах блокирует развитие клеток на границе фаз G₁/S.

Гемцитабин метаболизируется внутри клетки под действием нуклеозидкиназы с образованием активных дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов. Цитотоксическое действие гемцитабина проявляется за счет ингибирования синтеза ДНК с помощью двух механизмов действия посредством дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов. Дифосфатные нуклеозиды ингибируют рибонуклеотидредуктазу, которая действует в качестве единственного катализатора реакций, приводящих к образованию дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК. Ингибирование данного фермента посредством дифосфатных нуклеозидов снижает концентрацию дезоксинуклеозидов в целом и дезоксинуклеозидтрифосфатов в частности. Трифосфатные нуклеозиды активно конкурируют с дезоксинуклеозидтрифосфатами за встраивание в молекулы ДНК.

Аналогичным образом небольшое количество гемцитабина может также встраиваться в молекулы рибонуклеиновой кислоты, РНК. Таким образом, сниженная внутриклеточная концентрация дезоксинуклеозидтрифосфатов усиливает встраивание трифосфатных нуклеозидов в ДНК. ДНК-полимераза эпсилон не обладает способностью выводить гемцитабин и выполнять репарацию растущих цепей ДНК. После того, как гемцитабин встраивается в ДНК, в растущие цепи ДНК добавляется еще один нуклеотид. После такого добавления происходит почти полное ингибирование дальнейшего синтеза ДНК (маскированная терминация цепи). После встраивания в ДНК гемцитабин, по-видимому, стимулирует запрограммированный процесс гибели клеток, известный как апоптоз.

Фармакокинетика

Максимальная концентрация в плазме крови (наблюдавшаяся в течение 5 минут до окончания инфузии) составляла от 3,2 до 45,5 мкг/мл. Концентрация исходного вещества в плазме крови после введения препарата в дозе 1000 мг/м² в течение 30 минут была выше 5 мкг/мл в течение примерно 30 минут после завершения инфузии и выше 0,4 мкг/мл еще в течение часа.

Распределение

Объем распределения крови составлял 12,4 л/м² у женщин и 17,5 л/м² у мужчин (межвидовая вариабельность была равна 91,9 %). Объем распределения в других тканях составлял 47,4 л/м² и не зависел от половой принадлежности.

Связывание с белками плазмы считалось незначительным.

Период полувыведения составлял от 42 до 94 минут в зависимости от возраста и пола. Для рекомендованной схемы введения препарата выведение гемцитабина должно быть практически завершено в течение периода от 5 до 11 часов после начала инфузии. Гемцитабин не накапливается при введении один раз в неделю.

Метаболизм

Гемцитабин быстро метаболизируется цитидиндезаминазой в печени, почках, крови и других тканях. Вследствие внутриклеточного метаболизма гемцитабина образуются моно-, ди- и трифосфаты гемцитабина, из которых активными считаются ди- и трифосфаты. Эти внутриклеточные метаболиты не были обнаружены в плазме или моче. Основной метаболит, 2'-дезокси-2',2'-дифторуридин, неактивен и не определяется в плазме и моче.

Выведение

Системный клиренс находился в пределах от 29,2 л/ч/м² до 92,2 л/ч/м² в зависимости от пола и возраста (межвидовая вариабельность составляла 52,2 %). Клиренс у женщин был примерно на 25 % ниже, чем у мужчин. Оставаясь высоким, клиренс и у мужчин, и у женщин, по-видимому, снижается с возрастом. Для рекомендованной дозы гемцитабина 1000 мг/м² при инфузионном введении в течение 30 минут более низкие значения клиренса для женщин и мужчин не требуют снижения дозы гемцитабина.

Менее 10 % выводится почками в неизмененном виде.

Почечный клиренс составлял от 2 до 7 л/ч/м².

В течение недели после введения препарата выводится от 92 до 98 % введенной дозы гемцитабина, при этом 99 % выводится почками, в основном в виде 2'-дифторуридина, а 1 % дозы - через кишечник.

Кинетика трифосфатов гемцитабина

Данный метаболит можно обнаружить в мононуклеарных клетках периферической крови, и информация далее относится к этим клеткам. Внутриклеточные концентрации повышаются пропорционально дозам гемцитабина в диапазоне от 35 до 350 мг/м² в течение 30 минут, что обеспечивает равновесную концентрацию от 0,4 до 5 мкг/мл. При концентрации гемцитабина в плазме выше 5 мкг/мл уровень трифосфатов гемцитабина не повышается, на основании чего можно предположить, что образование данного метаболита в мононуклеарных клетках является насыщаемым.

Конечный период полувыведения - от 0,7 до 12 часов.

Кинетика 2’-дезокси-2',2'-дифторуридина

Максимальная концентрация в плазме (через 3-15 минут после окончания 30-минутной инфузии, 1000 мг/м²) составляла от 28 до 52 мкг/мл. Минимальная концентрация после введения один раз в неделю составляла от 0,07 до 1,12 мкг/мл без кажущегося накопления. Кривая «концентрация в плазме - время» имеет трехфазную форму со средним периодом полувыведения в конечной фазе - 65 часов (диапазон от 33 до 84 часов).

Образование 2'-дезокси-2',2'-дифторуридина из исходного вещества - от 91 до 98 %. Средний объем распределения в крови - 18 л/м² (диапазон от 11 до 22 л/м²).

Средний объем распределения в равновесном состоянии - 150 л/м² (диапазон от 96 до 228 л/м²). Распределение в тканях - обширное.

Средний кажущийся клиренс - 2,5 л/ч/м² (диапазон от 1 до 4 л/ч/м²).

Полностью выводится почками.

Комбинированная терапия гемцитабином и паклитакселом

Комбинированная терапия не оказывала влияния на фармакокинетику гемцитабина или паклитаксела.

Комбинированная терапия гемцитабином и карбоплатином

При применении в комбинации с карбоплатином фармакокинетика гемцитабина не менялась.

Почечная недостаточность

Почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не оказывает стабильного значимого воздействия на фармакокинетику гемцитабина.

Фармако-терапевтическая группа

Противоопухолевые средства, антиметаболиты; аналоги пиримидина

Передозировка

Антидот для гемцитабина неизвестен. Клинически допустимая токсичность наблюдалась при введении однократных доз вплоть до 5,7 г/м² внутривенно в течение 30 минут каждые две недели. В случае подозрения на передозировку пациент должен находиться под постоянным врачебным контролем, включая подсчет формулы крови. При необходимости пациенту проводят симптоматическое лечение.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к гемцитабину или другим компонентам препарата
• Беременность и период кормления грудью
• Возраст до 18 лет

Меры предосторожности

При нарушении функции печени и/или почек, сопутствующей лучевой терапии, у пациентов с нарушением функции костного мозга, с сердечно-сосудистыми заболеваниями (в том числе в анамнезе).

Особые указания

Лечение гемцитабином можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии.

Увеличение продолжительности инфузии и повышенная частота введения препарата могут привести к повышению токсичности.

Гематологическая токсичность

Гемцитабин может подавлять функцию костного мозга, что проявляется лейкопенией, тромбоцитопенией или анемией. Перед каждым введением гемцитабина необходимо контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов в крови. При признаках угнетения функции костного мозга, вызванного препаратом, необходимо приостановить лечение или скорректировать дозу. Миелосупрессия кратковременна, как правило, не приводит к уменьшению дозы и редко приводит к отмене терапии. Число клеток периферической крови может продолжать уменьшаться после прекращения применения гемцитабина. У пациентов с нарушением функции костного мозга терапию следует начинать с осторожностью. При одновременном применении гемцитабина с другой химиотерапией, как и при применении других видов цитотоксической терапии, необходимо учитывать риск кумулятивной супрессии функции костного мозга.

Функция почек и печени

Необходимо проводить регулярное обследование пациента и оценку функции почек и печени. Следует с осторожностью применять гемцитабин у пациентов с нарушением функции печени или почек, так как полученных в ходе клинических исследований данных недостаточно для предоставления четких рекомендаций относительно коррекции дозы у данной популяции пациентов.

Введение гемцитабина при метастазах в печени, при гепатите и алкоголизме в анамнезе, а также при циррозе печени увеличивает риск развития печеночной недостаточности.

Сопутствующая лучевая терапия

Сопутствующая лучевая терапия (проводимая одновременно или с разницей в <7 дней): наблюдались случаи развития токсичности.

Живые вакцины

Вакцину против желтой лихорадки и другие живые аттенуированные вакцины не рекомендуется применять у пациентов, получающих терапию гемцитабином.

Синдром обратимой задней энцефалопатии

У пациентов, получавших гемцитабин в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами, отмечались случаи развития синдрома обратимой задней энцефалопатии с потенциально тяжелыми последствиями. У большинства пациентов с синдромом обратимой задней энцефалопатии наблюдались острая артериальная гипертензия и судорожная активность, но могли присутствовать и другие симптомы, например, головная боль, вялость, спутанность сознания и слепота. Диагноз подтверждается посредством проведения магнитно-резонансной томографии. Синдром обратимой задней энцефалопатии обычно был обратимым при применении соответствующих поддерживающих мер. Если в ходе лечения развивается синдром обратимой задней энцефалопатии, применение гемцитабина следует окончательно прекратить и принять поддерживающие меры, в том числе контроль артериального давления и противосудорожную терапию.

Сердечно-сосудистая система

Из-за риска нарушений со стороны сердца и (или) сосудов при применении гемцитабина особую осторожность следует проявлять при лечении пациентов с сердечно-сосудистыми явлениями в анамнезе.

Синдром повышенной проницаемости капилляров

Синдром повышенной проницаемости капилляров наблюдался у пациентов, получавших гемцитабин в монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Данное состояние обычно поддается лечению в случае распознавания на ранней стадии и проведения соответствующего лечения, но отмечались и летальные исходы. Состояние заключается в системном повышении проницаемости капилляров, при котором жидкости и белки из внутрисосудистого пространства проникают в интерстиций. Клинические признаки включают генерализованный отек, повышение массы тела, гипоальбуминемию, тяжелую артериальную гипотензию, острую почечную недостаточность и отек легкого. В случае развития синдрома повышенной проницаемости капилляров в ходе терапии, применение гемцитабина должно быть прекращено и приняты поддерживающие меры. Синдром повышенной проницаемости капилляров может возникать в течение более поздних циклов, и в литературе он ассоциируется с респираторным дистресс-синдромом взрослых.

Функция легких

Кроме респираторного дистресс-синдрома взрослых, другие нарушения функции легких, иногда тяжелой степени (например, отек легких, интерстициальный пневмонит), были зарегистрированы у пациентов, получавших гемцитабин в монотерапии или в комбинации с другими цитостатиками. При развитии таких побочных эффектов необходимо прекратить терапию гемцитабином и принять необходимые меры. Раннее использование симптоматической терапии может улучшить ситуацию.

Почки

Гемолитико-уремический синдром

У пациентов, получавших гемцитабин, редко отмечались клинические изменения, соответствующие гемолитико-уремическому синдрому (ГУС) (данные по периоду пострегистрационного применения). ГУС является нарушением, представляющим потенциальную угрозу для жизни. Необходимо прекратить терапию гемцитабином при первых признаках любого свидетельства микроангиопатической гемолитической анемии, таких как быстро снижающийся уровень гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышение уровня билирубина в сыроватке крови, креатинина сыроватки крови, азота мочевины крови или ЛДГ. Почечная недостаточность может быть необратимой при отмене терапии и может потребоваться диализ.

Фертильность

В исследованиях фертильности гемцитабин вызывал гипосперматогенез у самцов мышей. Поэтому мужчинам, получающим терапию гемцитабином, не рекомендуется отцовство во время лечения и в течение 6 месяцев после его окончания. До начала лечения следует обратиться за дополнительной консультацией в отношении криоконсервации спермы из-за возможного бесплодия вследствие терапии гемцитабином.

Взаимодействие

Лучевая терапия

Одновременное применение (совместное или с интервалом ≤7 дней): токсичность, сопряженная с таким мультимодальным лечением, зависит от множества различных факторов: дозы гемцитабина, частоты введения гемцитабина, дозы лучевой терапии, техники планирования лучевой терапии, типа и объема облучаемой ткани. Доклинические и клинические исследования показали, что гемцитабин обладает радиосенсибилизирующим действием. В единственном исследовании, в котором гемцитабин вводился в дозе 1000 мг/м² в течение 6 недель одновременно с терапевтическим облучением грудной клетки у пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого, была зафиксирована значительная токсичность в виде тяжелого и потенциально опасного для жизни воспаления слизистых оболочек (главным образом ₌ эзофагита), а также пневмонита, особенно у пациентов с большим объемом облучения тканей (медиана объёма облучения 4795 см³). Проводившиеся позже исследования II фазы при немелкоклеточном раке лёгкого) свидетельствуют о целесообразности введения гемцитабина в более низких дозах с сопутствующей лучевой терапией с прогнозируемой токсичностью. Лучевая терапия на область грудной клетки (СОД 66 Гр) проводилась одновременно с химиотерапией гемцитабином в дозе 600 мг/м² (4 введения) и цисплатином в дозе 80 мг/м² (2 введения) в течение 6 недель. Оптимальный режим для безопасного введения гемцитабина с терапевтическими дозами лучевой терапии ещё не установлен для всех типов новообразований.

Последовательное применение (интервал более 7 дней): кроме лучевой реакции при введении гемцитабина более чем за 7 дней до или после лучевой терапии, увеличения токсичности не зарегистрировано. Эти данные позволяют предположить, что гемцитабин можно вводить через одну неделю после лучевой терапии или после того, как будут разрешены острые последствия лучевой терапии.

И при одновременном, и при последовательном применении гемцитабина с лучевой терапией были зарегистрированы лучевые повреждения облучаемых тканей (например, эзофагит, колит и пневмонит).

Другие

Не рекомендуется совместное применение с живыми вакцинами желтой лихорадки и другими живыми вакцинами, вследствие риска системного заболевания с возможным летальным исходом, особенно у пациентов с иммуносупрессией.

Управление транспортными средствами и механизмами

Исследований влияния гемцитабина на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Тем не менее известно, что гемцитабин может вызывать сонливость от слабой до умеренной степени выраженности, особенно совместно с употреблением алкоголя.

Пациентов следует предостерегать от управления механизмами в тех случаях, когда они чувствуют сонливость.

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре от 15 до 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.