октреотид-лонг в Ярославле

Действующее вещество

Октреотид

Показания к применению

Препарат Октреотид-лонг показан к применению у взрослых в возрасте от 18 лет при следующих заболеваниях:

• Акромегалия
  При отсутствии достаточного эффекта от хирургического лечения или лучевой терапии, а также лечение пациентов с акромегалией при наличии противопоказаний к оперативному лечению, или при отказе от такового; лечение в период после лучевой терапии до развития ее максимального эффекта.
• Секретирующие эндокринные опухоли ЖКТ и поджелудочной железы
  Для обеспечения адекватного контроля клинических симптомов заболевания:
       -   карциноидные опухоли с проявлениями карциноидного синдрома;
       -   ВИПомы;
       -   глюкагономы;
       -   гастриномы/синдром Золлингера-Эллисона;
       -   инсулиномы (для контроля гипогликемии в предоперационном периоде, а также поддерживающей терапии);
       -   соматолибериномы (опухоли, характеризующиеся гиперпродукцией рилизинг-фактора ГР);
  нейроэндокринные секретирующие и несекретирующие распространенные опухоли, исходящие из тощей, подвздошной, слепой, восходящей ободочной, поперечной ободочной кишки и червеобразного отростка, а также метастатические опухоли с неуточненным первичным очагом.
• В терапии гормонорезистентного рака предстательной железы: в составе комбинированной терапии на фоне хирургической или медикаментозной кастрации.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Октреотид - это синтетический октапептид, являющийся производным естественного гормона соматостатина и обладающий сходными с ним фармакологическими эффектами, но значительно большей продолжительностью действия. Октреотид подавляет секрецию гормона роста (ГР), как патологически повышенную, так и вызываемую аргинином, физической нагрузкой и инсулин-индуцированной гипогликемией. Октреотид подавляет также секрецию пептидов гастро-энтеро-панкреатической системы (например, вызываемую приемом пищи секрецию инсулина, глюкагона, гастрина) и серотонина; также подавляет секрецию инсулина и глюкагона, стимулируемую аргинином. Кроме того, октреотид подавляет секрецию тиреотропина, вызываемую тиреолиберином.

В отличие от соматостатина октреотид подавляет секрецию ГР в большей степени, чем секрецию инсулина, и его введение не сопровождается эффектом рикошета в виде гиперсекреции гормонов (например, ГР у пациентов с акромегалией).

Акромегалия

У пациентов с акромегалией применение октреотида пролонгированного действия обеспечивает поддержание стабильных терапевтических концентраций октреотида в плазме крови при введении препарата 1 раз в 4 недели. Введение октреотида в подавляющем большинстве случаев обеспечивает стойкое снижение концентрации ГР и нормализацию концентрации инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) в плазме крови. У большинства пациентов с акромегалией октреотид существенно уменьшает выраженность таких симптомов, как головная боль, повышенное потоотделение, парестезии, чувство усталости, боли в костях и суставах, карпальный туннельный синдром. В отдельных клинических случаях лечение октреотидом пациентов с аденомами гипофиза, секретирующими ГР, приводило к уменьшению размеров опухоли.

Эндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и поджелудочной железы

При эндокринных опухолях ЖКТ и поджелудочной железы применение октреотида обеспечивает постоянный контроль основных симптомов этих заболеваний.

Октреотид пролонгированного действия в дозе 30 мг каждые 4 недели замедляет рост опухоли у пациентов с секретирующими и несекретирующими распространенными (метастатическими) нейроэндокринными опухолями тощей, подвздошной, слепой, восходящей ободочной, поперечной ободочной, поперечной ободочной кишки и червеобразного отростка, или метастазами нейроэндокринных опухолей без первично выявленного очага. Препарат достоверно увеличивал время до прогрессирования у данной категории пациентов: медиана времени до прогрессирования составила 14,3 месяца по сравнению с 6 месяцами в группе плацебо. Через 6 месяцев лечения стабилизация наблюдалась у 66 % пациентов в группе октреотида пролонгированного действия и 37 % пациентов в группе плацебо. Препарат был эффективен в увеличении времени до прогрессирования, как для секретирующих, так и для несекретирующих нейроэндокринных опухолей.

Карциноидные опухоли

При карциноидных опухолях применение октреотида может приводить к уменьшению выраженности симптомов заболевания в первую очередь таких, как приливы и диарея. Во многих случаях клиническое улучшение сопровождается снижением концентрации серотонина в плазме крови и экскреции 5-гидроксииндолуксусной кислоты почками.

Опухоли, характеризующиеся гиперпродукцией вазоактивного интестинального пептида (ВИПомы)

Применение октреотида при ВИПомах у большинства пациентов приводит к уменьшению тяжелой секреторной диареи, характерной для данного состояния, что, в свою очередь, приводит к улучшению качества жизни пациента. Одновременно происходит уменьшение сопутствующих нарушений электролитного баланса, например, гипокалиемии, что позволяет отменить энтеральное и парентеральное введение жидкости и электролитов. По данным компьютерной томографии у некоторых пациентов отмечается замедление или остановка прогрессирования роста опухоли и уменьшение ее размеров и особенно метастатических очагов в печени. Клиническое улучшение обычно сопровождается уменьшением (вплоть до нормальных значений) концентрации вазоактивного интестинального пептида (ВИП) в плазме крови.

Глюкагономы

При глюкагономах применение октреотида в большинстве случаев приводит к значительному уменьшению некролитической мигрирующей эритемы, которая характерна для данного состояния. Октреотид не оказывает существенного влияния на выраженность сахарного диабета, часто наблюдающегося при глюкагономах, и его применение обычно не приводит к снижению потребности в инсулине или пероральных гипогликемических средствах. У пациентов, страдающих диареей, октреотид вызывает ее уменьшение, что сопровождается повышением массы тела. При применении октреотида часто отмечается быстрое снижение концентрации глюкагона в плазме крови, однако при длительном лечении этот эффект не сохраняется. В то же время улучшение клинической симптоматики сохраняется длительное время.

Гастриномы/синдром Золлингера-Эллисона

При применении октреотида в виде монотерапии или в комбинации с блокаторами H2- гистаминовых рецепторов и ингибиторами протонного насоса у пациентов с гастриномами/синдромом Золлингера-Эллисона возможно снижение образования соляной кислоты в желудке и развитие клинического улучшения, включая снижение проявлений диареи. Возможно также уменьшение выраженности и других симптомов, вероятно связанных с синтезом пептидов опухолью, в том числе «приливов» крови к лицу. У некоторых пациентов отмечается снижение концентрации гастрина в плазме крови.

Инсулиномы

У пациентов с инсулиномами октреотид уменьшает концентрацию иммунореактивного инсулина в плазме крови.

У пациентов с операбельными опухолями октреотид может обеспечить восстановление и поддержание нормогликемии в предоперационном периоде. У пациентов с неоперабельными доброкачественными и злокачественными опухолями контроль гликемии может улучшаться и без одновременного стойкого снижения концентрации инсулина в плазме крови.

Опухоли, гиперпродуцирующие рилизинг-фактор ГР (соматолибериномы)

У пациентов с редко встречающимися опухолями, гиперпродуцирующими рилизинг-фактор ГР, октреотид уменьшает выраженность симптомов акромегалии, что, по- видимому, связано с подавлением секреции рилизинг-фактора ГР и самого ГР. В дальнейшем возможно уменьшение размера гипофиза, который до начала лечения был увеличен.

Гормонорезистентный рак предстательной железы (ГР РПЖ)

У пациентов с ГР РПЖ увеличивается пул нейроэндокринных клеток, экспрессирующих соматостатиновые рецепторы, аффинные к октреотиду (SS2 и SS5 типов), что определяет чувствительность опухоли к октреотиду. Применение октреотида в комплексе с дексаметазоном на фоне андрогенной блокады (медикаментозная или хирургическая кастрация) у пациентов с ГР РПЖ восстанавливает чувствительность к гормональной терапии и приводит к снижению простатического специфического антигена (ПСА) более чем у 50 % пациентов. У пациентов с ГР РПЖ с метастазами в кости данная терапия сопровождается выраженным и длительным обезболивающим эффектом, улучшается качество жизни.

Фармакокинетика

Всасывание

После внутримышечного введения концентрация октреотида в плазме крови достигает кратковременного начального пика в течение 1 часа, после чего прогрессивно снижается в течение 24 часов до неопределяемых значений. После начального пика, отмечаемого в 1-й день, концентрация октреотида в последующие 7 дней у большинства пациентов остается в пределах субтерапевтических значений.

После этого концентрация октреотида вновь возрастает, достигает «плато» примерно на 14-й день и остается относительно постоянной в течение последующих 3 - 4-х недель. Значение пика концентрации в 1-й день ниже, чем концентрация, отмечаемая в фазу «плато». В 1-й день высвобождается не более 0,5 % от всего количества активного вещества. Примерно после 42-го дня концентрация октреотида медленно снижается, что происходит одновременно с конечным этапом деградации полимерного матрикса лекарственной формы.

После введения октреотида в разовых дозах 10 мг, 20 мг и 30 мг пациентам с акромегалией концентрации октреотида в фазе «плато» составили 358 нг/л, 926 нг/л и 1710 нг/л, соответственно. Равновесные концентрации октреотида в плазме крови, достигнутые после проведения трех инъекций октреотида в дозах 20 мг и 30 мг с 4-недельными интервалами, были примерно в 1,6 - 1,8 раза выше и составили 1557 нг/л и 2384 нг/л, соответственно.

У пациентов с карциноидными опухолями, которым были проведены многократные инъекции октреотида в дозах 10, 20 и 30 мг с 4-недельными интервалами, средние (и медианные) значения равновесной концентрации октреотида в плазме крови возрастали линейно по мере увеличения дозы и составили 1231 (894) нг/л, 2620 (2270) нг/л и 3928 (3010) нг/л, соответственно.

Распределение

При применении октреотида в течение 28 месяцев (1 инъекция в месяц) не было выявлено кумуляции октреотида сверх той, которую можно ожидать вследствие частичного перекрывания фармакокинетических кривых.

Фармакокинетический профиль октреотида после внутримышечного введения отражает профиль его высвобождения из полимерного матрикса и его биодеградацию. После высвобождения в системный кровоток распределение октреотида происходит в соответствии с его фармакокинетическими свойствами, которые описаны для лекарственной формы для подкожного введения. Объем распределения октреотида при равновесном состоянии составляет 0,27 л/кг, связь с белками плазмы крови - 65 %. С форменными элементами крови октреотид не связывается.

Выведение

Общий плазменный клиренс - 160 мл/минут.

Особые группы пациентов

Дети

Данные фармакокинетики, полученные после ограниченного забора крови у пациентов в возрасте 7 - 17 лет с гипоталамическим ожирением, получавших инъекцию октреотида пролонгированного действия в дозе 40 мг 1 раз в месяц, показали среднюю концентрацию октреотида в плазме крови 1395 нг/л после первой инъекции и 2973 нг/л в равновесном состоянии. При этом наблюдалась высокая межиндивидуальная вариабельность.

Возраст, масса тела

Равновесная концентрация октреотида в плазме крови не имеет корреляции с индексом массы тела (ИМТ) и возрастом пациентов, но обладает умеренной корреляцией с массой тела в диапазоне 52,3 - 133 кг.

Пол

Равновесная концентрация октреотида в плазме крови существенно различается у мужчин и у женщин: у женщин плазменная концентрация октреотида выше в среднем на 17 %.

Фармако-терапевтическая группа

Гормоны гипоталамуса и гипофиза и их аналоги; гормоны гипоталамуса; соматостатин и его аналоги; октреотид

Передозировка

Симптомы

Сообщалось об отдельных случаях передозировки октреотида пролонгированного действия в дозах от 100 мг до 163 мг в месяц. В указанных случаях единственным нежелательным явлением являлось развитие гиперемии.

При применении октреотида пролонгированного действия в дозах от 60 мг в месяц до 90 мг каждые 2 недели у пациентов со злокачественными новообразованиями препарат в целом переносился хорошо; однако отмечались следующие нежелательные явления: частое мочеиспускание, повышенная утомляемость, депрессия, тревога и снижение концентрации внимания.

Лечение: симптоматическое.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к октреотиду и/или любому вспомогательному веществу в составе препарата;
• детский возраст до 18 лет.

Меры предосторожности

С осторожностью

Следует с осторожностью применять препарат Октреотид-лонг при холелитиазе, сахарном диабете; при одновременном применении с лекарственными средствами с узким терапевтическим индексом, метаболизм которых осуществляется с участием изофермента CYP3A4 (например, хинидин, терфинадин); при беременности и в период грудного вскармливания; при опухолях гипофиза, секретирующих ГР; у пациентов с дефицитом витамина В12 в анамнезе.

Особые указания

Общие рекомендации

При опухолях гипофиза, секретирующих ГР, необходимо тщательное наблюдение за пациентами, получающими октреотид, так как возможно увеличение размеров опухоли с развитием такого серьезного осложнения, как сужение полей зрения. В этих случаях следует рассмотреть необходимость применения других методов лечения.

Поскольку снижение концентрации ГР и нормализация концентрации ИФР-1 в плазме крови на фоне терапии октреотидом может приводить к восстановлению репродуктивной функции у женщин с акромегалией, при применении препарата Октреотид-лонг пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует применять надежные методы контрацепции.

Неизвестно, влияет ли октреотид на фертильность у людей. В исследованиях у животных не было выявлено отрицательного влияния на фертильность мужских и женских особей крыс при применении октреотида в дозе 1 мг/кг массы тела в день.

При применении препарата Октреотид-лонг в течение длительного периода времени необходимо контролировать функцию щитовидной железы.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

При применении октреотида часто отмечалось развитие брадикардии.

На фоне терапии октреотидом возможно возникновение необходимости уменьшения дозы бета-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов или лекарственных средств, влияющих на водно-электролитный баланс.

На фоне терапии препаратом Октреотид-лонг очень часто отмечается развитие холелитиаза, который может сопровождаться холестазом и расширением желчных протоков.

Всем пациентам следует проводить ультразвуковое исследование желчного пузыря перед началом лечения препаратом Октреотид-лонг, а также каждые 6 месяцев в процессе лечения.

Нарушение питания

У некоторых пациентов октреотид может изменять абсорбцию жиров в кишечнике.

На фоне применения октреотида отмечалось снижение концентрации витамина В12 в крови и отклонение показателей теста всасывания цианокобаламина (тест Шиллинга) от нормы.

При применении препарата Октреотид-лонг у пациентов с дефицитом витамина В12 в анамнезе рекомендуется контролировать его концентрацию.

Метаболизм глюкозы

В связи с ингибирующим влиянием октреотида на ГР, глюкагон и инсулин возможно развитие нарушения метаболизма глюкозы в виде постпрандиального нарушения толерантности к глюкозе, а в некоторых случаях - развитие персистирующей гипергликемии в результате длительного применения октреотида. Отмечены также случаи развития гипогликемии.

У пациентов с сахарным диабетом 1 типа препарат Октреотид-лонг может влиять на обмен глюкозы и уменьшать потребность в инсулине.

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа и пациентов без нарушений углеводного обмена подкожные инъекции октреотида могут приводить к увеличению постпрандиальной гликемии. В связи с этим рекомендуется контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови и в случае необходимости корректировать гипогликемическую терапию.

У пациентов с инсулиномами на фоне лечения октреотидом может отмечаться увеличение выраженности и продолжительности гипогликемии (это связано с более выраженным подавляющим влиянием на секрецию ГР и глюкагона, чем на секрецию инсулина, а также с меньшей длительностью ингибирующего воздействия на секрецию инсулина). Рекомендуется тщательное наблюдение за такими пациентами.

Рекомендации по своевременному выявлению камней желчного пузыря и ведению пациентов во время лечения препаратом Октреотид-лонг

1. Всем пациентам следует проводить ультразвуковое исследование желчного пузыря перед началом лечения.
2. Во время лечения препаратом Октреотид-лонг следует проводить повторное ультразвуковое исследование желчного пузыря предпочтительно с интервалом в 6 месяцев.
3. При наличии камней желчного пузыря до начала терапии препаратом Октреотид-лонг возможность проведения терапии следует оценивать индивидуально, исходя из отношения возможного риска к потенциальной пользе. Нет данных об ухудшении течения уже существующей желчнокаменной болезни при применении октреотида пролонгированного действия.

Рекомендации при образовании камней желчного пузыря при применении препарата Октреотид-лонг

а) Бессимптомные камни желчного пузыря:

Продолжение терапии препаратом Октреотид-лонг с повторной оценкой соотношения польза/риск. Не требуется каких-либо лечебных вмешательств; наблюдение рекомендовано продолжить.

б) Камни желчного пузыря, сопровождающиеся клинической симптоматикой:

В зависимости от соотношения польза/риск следует прекратить или продолжить терапию препаратом Октреотид-лонг. Лечение пациента с камнями желчного пузыря, сопровождающимися клинической симптоматикой, должно соответствовать принятым стандартам терапии.

Медикаментозное лечение включает применение комбинаций препаратов желчных кислот (например, хенодезоксихолевая кислота в сочетании с урсодезоксихолевой кислотой или монотерапия урсодезоксихолевой кислотой) с ультразвуковым контролем до полного исчезновения камней.

Взаимодействие

Может возникнуть необходимость коррекции дозы бета-адреноблокаторов, блокаторов «медленных» кальциевых каналов, препаратов для коррекции водно-электролитного баланса, а также диуретиков при их одновременном применении с октреотидом.

Может возникнуть необходимость коррекции дозы инсулина или препаратов для лечения сахарного диабета при их одновременном применении с октреотидом.

Октреотид уменьшает всасывание в кишечнике циклоспорина и замедляет всасывание циметидина. Одновременное применение октреотида и бромокриптина увеличивает биодоступность последнего.

Имеются данные о том, что аналоги соматостатина могут уменьшать метаболический клиренс веществ, путь превращения которых проходит с участием ферментов системы цитохрома Р450, что может быть обусловлено подавлением ГР. Поскольку нельзя исключить, что октреотид может также обладать этим эффектом, следует соблюдать осторожность при применении препаратов, метаболизирующихся при участии изофермента CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтических концентраций (например, хинидин, терфенадин).

Управление транспортными средствами и механизмами

Нет данных о влиянии октреотида на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако рекомендуется соблюдать осторожность, учитывая возможность развития нежелательных реакций со стороны нервной системы (головная боль, головокружение).

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.