релатокс токсин ботулинический типа а в комплексе с гемагглютинином в Ярославле

Действующее вещество

Ботулинический токсин типа A - гемагглютинин комплекс

Показания к применению

РЕЛАТОКС® показан к применению у взрослых с 18 лет по следующим показаниям:

• блефароспазм;
• фокальная спастичность мышц верхней конечности;
• коррекция гиперкинетических складок лица;
• аксиллярный гипергидроз;
• цервикальная дистония (спастическая кривошея);
• хроническая мигрень (у пациентов с головной болью, с установленным диагнозом хронической мигрени, с приступами головной боли, продолжающимися не менее 15 дней в месяц, из них не менее 8 дней в месяц - мигрень);
• коррекция вертикальных морщин шеи* (тяжей m. platysma 2-4 стадии согласно визуальной динамической шкале оценки состояния тяжей платизмы).

РЕЛАТОКС® показан к применению у детей и подростков в возрасте с 2 до 17 лет с детским церебральным параличом** (далее - ДЦП) по показанию:

• спастичность мышц верхней и нижней конечностей.

* Эффективность и безопасность препарата при коррекции вертикальных морщин шеи не изучена у лиц в возрасте до 35 лет.

** Эффективность и безопасность лечения спастичности четырехглавой мышцы при ДЦП у детей в возрасте до 7 лет не изучена.

Фармакологические свойства

Препарат РЕЛАТОКС® содержит действующее вещество - комплекс ботулинического токсина типа А с гемагглютинином

Введение препарата приводит к выраженному расслаблению мышц в месте инъекции и/или значительному уменьшению боли в них.

При коррекции мимических морщин происходит расслабление мышц в месте инъекции и, в зависимости от места введения, приводит к сглаживанию межбровных морщин, горизонтальных морщин в области лба, морщин в периорбитальной области (морщины вокруг глаз, так называемые «гусиные лапки»), морщин в области спинки носа, морщин в нижней части лица (крылья носа, верхняя губа, углы рта, подбородок).

При коррекции морщин шеи за счет их расслабления происходит сглаживание тяжей платизмы (мышцы шеи располагаются под кожей шеи, плотно срастаясь с ней).

При лечении блефароспазма происходит уменьшение сокращения круговой мышцы глаз, что приводит к дозозависимому обратимому снижению мышечной силы.

Эффект от введения препарата проявляется в интервале от 2 до 14 дней после инъекции, в зависимости от индивидуальных особенностей организма, и длится в течение 4-6 месяцев.

При лечении фокальной спастичности мышц верхней конечности и лечении спастичности верхней и нижней конечностей у детей в возрасте от 2 до 17 лет с ДЦП происходит уменьшение мышечного тонуса вовлеченных в патологический процесс мышц.

Уменьшение мышечного тонуса происходит через неделю после инъекции, достигая максимума в течение 4-8 недель и может длиться до 12 недель.

При лечении аксиллярного гипергидроза происходит уменьшение потоотделения за счет блокировки нервных окончаний, которые активируют потовые железы и потоотделение сокращается.

При лечении цервикальной дистонии происходит уменьшение симптомов дистонии (уменьшение дистонической позы, мышечного тонуса, тремора и болевого синдрома).

При лечении хронической мигрени происходит снижение интенсивности боли, уменьшение количества дней головной боли, а также снижение других симптомов мигрени, которые наступают в течение 1 месяца после проведения инъекции и достигают максимума к 12-ой неделе.

Следующие сведения предназначены исключительно для медицинских работников:

Молекула ботулинического токсина типа A состоит из связанных дисульфидным мостиком тяжелой (с молекулярной массой 100000 дальтон) и легкой (с молекулярной массой 50000 дальтон) цепей. Тяжелая цепь имеет высокое сродство связывания со специфическими рецепторами, расположенными на поверхности нейронов-мишеней. Легкая цепь обладает Zn²⁺-зависимой протеазной активностью, специфичной по отношению к цитоплазматическим участкам синаптосомальносвязанного протеина, имеющего молекулярную массу 25000 дальтон (SNAP-25) и участвующего в процессах экзоцитоза. Первый этап действия ботулинического токсина типа A – специфическое связывание молекулы с пресинаптической мембраной. Второй этап – проникновение связанного токсина в цитозоль нерва посредством эндоцитоза. Внутриклеточно легкая цепь действует как Zn²⁺-зависимая протеаза цитозоля, избирательно расщепляя SNAP-25, что на третьем этапе приводит к блокаде высвобождения ацетилхолина из пресинаптических терминалей холинергических нейронов. Конечным эффектом этого процесса является стойкая хемоденервация.

При внутримышечном введении развиваются 2 эффекта: прямое ингибирование экстрафузальных мышечных волокон посредством ингибирования альфа-мотонейронов на уровне нервно-мышечного синапса и ингибирование активности мышечных веретен посредством торможения гамма-мотонейронного холинергического синапса на интрафузальном волокне. Уменьшение гамма-активности ведет к расслаблению интрафузальных волокон мышечного веретена и снижает активность Ia-афферентных нервных волокон. Это приводит к снижению активности мышечных рецепторов растяжения, а также к эфферентной активности альфа- и гамма-мотонейронов. Клинически это проявляется выраженным расслаблением инъецированных мышц и значительным уменьшением боли в них. Наряду с процессом денервации в этих мышцах протекает процесс реиннервации путем появления боковых отростков нервных окончаний, что приводит к восстановлению мышечных сокращений через 4-6 месяцев после инъекции.

Взрослые старше 18 лет

РЕЛАТОКС 50 ЕД, 100 ЕД, показал хорошую переносимость, низкую реактогенность, высокую степень безопасности и хорошую эффективность при использовании в среднетерапевтических дозах у 94 добровольцев с мимическими морщинами и у 26 добровольцев с блефароспазмом. Местные и системные реакции встречались редко, в большинстве своем были слабой степени выраженности, не вызывали ухудшения здоровья добровольцев и исчезали самостоятельно без приема каких-либо лекарственных средств. Достоверного изменения показателей общего анализа крови и биохимического анализа крови, а также общего анализа мочи, связанных с введением РЕЛАТОКС как у добровольцев с мимическими морщинами, так и блефароспазмом в процессе наблюдения выявлено не было. Релаксирующее действие препарата у добровольцев с мимическими морщинами начиналось на 2-3 сутки после введения и в дальнейшем развивалось по нарастающей, вплоть до 30 дня исследования. Уже на 7 сутки полный релаксирующий эффект был достигнут у 54,2±5,7 % пациентов, а средний балл глубины морщин снизился с 1,83±0,12 до 0,49±0,05, при p<0,001. Максимальный лечебный эффект был отмечен на 30 день. Полная релаксация мышц была зарегистрирована у 82,1±5,9 % пациентов, а глубина морщин составила 0,27±0,05 балла (при достоверной разнице с 7 днем при p<0,01). Действие препарата сохранялось до конца наблюдения, где количество пациентов с полным релаксирующим эффектом составило 17,9±5,7 %, а глубина морщин на 180 сутки равнялась 1,27±0,08 балла (69,3 % от исходной). 

У пациентов с блефароспазмом зарегистрировано достоверное снижение балла по шкале Скотта в сравнении с результатом до лечения (2,7±0,82 – до лечения, 1±0,63 – после).

В ходе клинического исследования «Проспективное простое слепое рандомизированное проводимое в параллельных группах сравнительное исследование по изучению эффективности и безопасности препарата РЕЛАТОКС при лечении фокальной спастичности верхней конечности у пациентов в возрасте 18-75 лет» среднее изменения среднего балла по шкале MAS для мышц одного из выделенных паттернов спастичности (ведущего паттерна) верхней конечности на 4 неделе исследования по сравнению с средним баллом на визите составило 1,56 ± 0,71 [1,42 – 1,70]. 

В ходе клинического исследования «Оценка безопасности и эффективности препарата РЕЛАТОКС при спастичности руки после ишемического инсульта», результаты оценки по исследуемым паттернам показали, что в паттернах «локоть», «плечо», «кисть» после инъекции в обеих группах отмечалось достоверное снижение спастичности по данным модифицированной шкалы Эшворта (шкала MAS) (р<0,05) на всех визитах по сравнению с исходным значением. Наибольшее снижение уровня спастичности наблюдалось на 3-4 визите (1-2 месяца после инъекции). Через 3 месяца после инъекции эффект исследуемых препаратов сохранялся, что подтверждалось достоверным снижением спастичности по данным шкалы MAS на 5 визите (р<0,05) по сравнению с исходным уровнем. Паттерн «плечо» - скрининг - 2,6±0,68 через 1 месяц 1,85±0,84, через 2 месяца - 1,8±0,86. Паттерн «локоть» - скрининг 2,70±0,66, 1 мес - 1,38±0,65, 2 мес - 1,40±0,70. Паттерн «кисть» - скрининг 2,80±0,62, 1 мес - 2,08±0,65, 2 мес - 2,23±0,73. Паттерн «пальцы» скрининг - 2,95±0,69, 1 мес - 1,68±0,63, 2 мес - 1,65±0,71. В ходе исследования препарат показал хорошую переносимость. 

В клиническом исследовании по лечению аксиллярного гипергидроза показано достоверное снижение по шкале тяжести гипергидроза (шкала НDSS). Эффект сохранялся на протяжении всего исследования – 121 день. Результаты оценки гипергидроза по шкале HDSS составил на скрининге 3,289, через 1, 2, 3, 4 месяца соответственно - 1,156, 1,267, 1,400, 1,489.

Показана эффективность препарата у больных с цервикальной дистонией. 1.224 (0.771). Среднее изменение суммарного балла по шкале спастической кривошеи Западного Торонто (шкала TWSTRS) на 4 неделе исследования по сравнению с суммарным баллом на визите скрининга составило -19,01 (7,66). Снижение уровня боли, оцененного по шкале TWSTRS (блок С) на 4, 8, 12 и 16 неделях исследования по сравнению с исходным уровнем нарастал к 8–12 неделе и несколько снижался к 16. Так, медиана (МКД) показателя на 8 неделе составила -6,00 (-9,00 – -3,00), на 16 неделе соответствие показатели равнялись -3,00 (-6,00 – -1,00). 

Показана эффективность препарата при хронической мигрени. Изменение количества дней с мигренью на 4, 8 и 12: через 4 недели уменьшение составило по медиане 5,00 дней (Q1-Q3 = 4,00 – 8,00), через 8 недель уменьшение составило по медиане 7,00 дней (Q1-Q3 = 5,00 – 10,00), а через 12 недель уменьшение составило по медиане 7,00 дней (Q1-Q3 = 5,00 – 9,00). Профиль безопасности препарата исследования РЕЛАТОКС - по итогам проведенного исследования можно считать хорошим, в связи с тем, что выявленные нежелательные явления были редкими и легкой степени тяжести.

Дети

В клиническом исследовании по оценке эффективности и безопасности у детей с ДЦП, также показано достоверное снижение уровня спастичности в исследуемых паттернах руки и ноги. До лечения уровень спастичности по шкале MAS составлял 2.735 (0.511), через 8 недель 1.816 (0.802); 2.837 (0.373) на скрининге и 1.224 (0.771) через 8 недель.

Фармакокинетические свойства.

Фармакологический эффект развивается в месте инъекции. Пресинаптический захват и ретрогадный аксональный транспорт из места введения незначителен. 

Продолжительность клинического эффекта составляет 4-6 мес. Восстановление нервномышечной активности происходит за счет развития новых аксонных отростков, которые образуют новые функциональные активные нервно-мышечные синапсы, что приводит в итоге к восстановлению мышечных сокращений.

При введении в терапевтических дозах не проникает через гематоэнцефалический барьер и не вызывает существенных системных эффектов. Выводится почками в виде нетоксичных метаболитов. 

Антитела к комплексу ботулинического токсина типа A с гемагглютинином образуются у 1-5 % пациентов после повторных инъекций. Образованию антител способствуют введение препарата в высоких дозах и повторные инъекции малыми дозами через короткие промежутки времени. В случае образования антител к ботулиническому токсину типа A возможно снижение терапевтического эффекта препарата при последующих его введениях.

Данные доклинической безопасности.

В доклинических исследованиях наблюдались эффекты лишь при воздействии лекарственного препарата в дозах, существенно превосходящих максимальные, что является клинически незначимым.

Изучение доклинической безопасности проведены на кроликах, половозрелых аутбредных мышах и неполовозрелых аутбредных крысах и мышах, морских свинках в следующих экспериментах: 

• Изучение острой токсичности;
• Изучение хронической токсичности;
• Изучение аллергизирующих свойств;
• Изучение местного раздражающего действия.

Изучение острой токсичности препарата РЕЛАТОКС на неполовозрелых аутбредных крысах и мышах показало, что при внутримышечном введении РЕЛАТОКС 100 ЕД в дозе 50 ЕД/кг у крыс на 2-3 сутки развивались нарушение двигательной активности, затруднение дыхания, поражение глазных мышц, что привело к гибели отдельных животных. Внутрибрюшинное и внутримышечное введение РЕЛАТОКС в дозе 5 ЕД/кг не влияло на общее состояние животных.

При исследовании индивидуального поведения крыс и мышей в тестах «Открытого поля» и «Приподнятого крестообразного лабиринта» не выявлено значимого влияния препарата на состояние центральной нервной системы экспериментальных животных.

Препарат при внутрибрюшинном введении не обладал местно-раздражающим действием, но при внутримышечном введении в дозе 25 ЕД/кг и более вызывал у животных ограничение подвижности задней конечности, в которую производилась инъекция, сохраняющееся до конца наблюдения (21 день). Развитие периферических параличей связано с нарушением передачи нервных импульсов, поскольку ботулотоксин блокирует освобождение ацетилхолина в холинергических синапсах.

При изучении хронической токсичности на половозрелых аутбредных крысах и мышах использовались дозы: терапевтическая – 4,3 ЕД/кг; и 10-кратная терапевтическая – 43,0 ЕД/кг. Наблюдение проводилось в течение периода введения исследуемого препарата и последующие 7 суток. В ходе эксперимента гибели животных зафиксировано не было. Существенных групповых различий во внешнем виде, общем состоянии и динамике массы не наблюдалось.

Результаты физиологических тестов указывали на усиление исследовательского рефлекса крыс опытных групп по сравнению с контролем к концу эксперимента, а также на некоторое снижение двигательной активности опытных мышей по сравнению с контролем, однако данные различия статистически не значимы. Общий и биохимический анализы крови крыс не выявили статистически значимых различий между контролем и опытными группами. Весовые коэффициенты внутренних органов опытных животных не отличались от контроля. Во всех группах, макроскопических изменений внутренних органов и серозных оболочек обнаружено не было.

В ходе исследования было показано, что РЕЛАТОКС относится к классу малотоксичных веществ и не вызывает признаков интоксикации в организме подопытных. Оценка влияния РЕЛАТОКС на внутренние органы при длительном применении терапевтических доз существенных структурных изменений в исследуемых органах не выявило. Возникающие под влиянием высоких доз РЕЛАТОКС реактивные изменения в различных органах закономерны и имеют обратимый характер.

Изучение хронической токсичности препарата РЕЛАТОКС на неполовозрелых аутбредных крысах осуществлялось при 14-дневном внутримышечном введении и при наблюдении за животными в течение 7 дней после отмены препарата. Использованная в исследовании минимальная (терапевтическая) доза превышала таковую для человека в 7 раз, а максимальная – в 70 раз соответственно. На протяжении всего исследования ни в одной экспериментальной группе не было гибели животных. Вовремя и после введения препаратов состояние всех крыс было удовлетворительным. При еженедельном клиническом осмотре животных выявлено ограничение подвижности задних конечностей у крыс, получавших РЕЛАТОКС в дозе 4,3 ЕД/кг, и развитие пареза задних конечностей у крыс, получавших РЕЛАТОКС в дозе 43 ЕД/кг. Через 7 дней после отмены препарата движение задних конечностей у крыс, получавших РЕЛАТОКС в дозе 4,3 ЕД/кг, восстановилось. У крыс, получавших РЕЛАТОКС в дозе 43 ЕД/кг, ограничение подвижности задних конечностей сохранилось.

Анализ полученных результатов у крыс (самцов и самок) через 14 дней применения РЕЛАТОКС и через 7 дней после отмены не выявил изменений со стороны показателей периферической и биохимического анализа крови в экспериментальных группах. Все параметры находились в пределах возрастной нормы.

Анализ результатов проведенного исследования костного мозга крыс-самцов и крыс-самок через 14 дней после внутримышечного введения РЕЛАТОКС в дозах 4,3 и 43 ЕД/кг и через 7 дней после отмены препарата не выявил достоверно значимых изменений по сравнению с контрольными животными. Взвешивание внутренних органов и вычисление коэффициента массы выявило достоверное снижение этих показателей для большинства внутренних органов крыс-самцов и самок, получавших РЕЛАТОКС в дозе 43 ЕД/кг в течение 14 дней, что связано со значительным снижением массы крыс в этих группах. Через

7 дней после отмены РЕЛАТОКС в дозе 43 ЕД/кг значение массы и коэффициента массы большинства внутренних органов нормализовались. Введение РЕЛАТОКС в дозе 4,3 ЕД/кг не влияло на массу и коэффициент массы внутренних органов самцов и самок.

Курсовое введение РЕЛАТОКС в дозах 4,3 и 43 ЕД/кг не повлияло на показатели периферической крови, костного мозга и активность биохимических показателей сыворотки крови. Макроскопическое исследование при вскрытии всех животных через 14 дней после введения не выявило какой-либо патологии внутренних органов. Взвешивание внутренних органов показало снижение массы и коэффициента массы основных паренхиматозных органов у крыс, получавших РЕЛАТОКС в дозе 43 ЕД/кг, что было связано со снижением общей массы животных. При микроскопическом исследовании внутренних органов крыс, получавших препарат в дозе 43 ЕД/кг, патологических изменений по сравнению с контрольными животными было не обнаружено.

Было установлено, что при внутримышечном (в четырехглавую мышцу бедра) введении РЕЛАТОКС в течение 14 дней у всех животных развивалось ограничение подвижности задних конечностей, более выраженное (вплоть до пареза) при использовании препарата в дозе 43 ЕД/кг. Через 7 дней после отмены РЕЛАТОКС у крыс, получавших препарат в этой дозе, двигательная активность задних конечностей не восстанавливалась.

Ограничение подвижности задних конечностей привело к снижению показателей локомоторной активности и ориентировочно-исследовательского поведения, определяемых в тесте «Открытое поле», у экспериментальных животных, получавших РЕЛАТОКС в дозе 43 ЕД/кг. Через 7 дней после отмены препарата изученные показатели не достигали уровня контрольных значений.

РЕЛАТОКС в дозе 4,3 ЕД/кг вызывал легкое ограничение подвижности задних конечностей и не влиял на показатели локомоторной активности и ориентировочно-исследовательского поведения.

При морфологическом исследовании бедренной мышцы через 14 дней введения РЕЛАТОКС было обнаружено развитие воспалительной реакции, приводящей к разрушению отдельных мышечных волокон, более выраженной у крыс, получавших РЕЛАТОКС в дозе 43 ЕД/кг. Через 7 дней после отмены препарата на гистологических препаратах бедренной мышцы крыс, получавших РЕЛАТОКС в дозе 4,3 ЕД/кг, воспалительные изменения уменьшились. У крыс, получавших РЕЛАТОКС в дозе 43 ЕД/кг, развивалась атрофия мышечных волокон и наблюдалось разрастание соединительной ткани. Во всех экспериментальных группах отмечены явления регенерации мышечных волокон.

Таким образом, курсовое внутримышечное введение РЕЛАТОКС 100 ЕД неполовозрелым крысам в дозе 43 ЕД/кг не оказывало токсического действия на организм животных, но вызывало атрофию и склероз в мышечной ткани, куда производились инъекции. Через 7 дней после отмены РЕЛАТОКС 100 ЕД в дозах 4,3 и 43 ЕД/кг в мышечной ткани развивались процессы регенерации.

Аллергизирующие свойства препарата РЕЛАТОКС оценивали по анафилактогенной активности (метод активной системной анафилаксии) и по конъюнктивальной пробе на кроликах и морских свинках. В результате проведенных исследований было установлено, что препарат РЕЛАТОКС не обладает аллергизирующими свойствами.

Изучение местнораздражающего действия препарата РЕЛАТОКС показало отсутствие реакций на протяжении всего срока наблюдения.

Фармако-терапевтическая группа

Миорелаксант периферического действия

Передозировка

Если Вам ввели препарата больше, чем следовало

Симптомы передозировки, как правило, не проявляются сразу же после инъекции. Чрезмерные дозы могут вызывать локальный, удаленный или генерализованный нервно-мышечный паралич. В случае поражения мышц глотки и пищевода может произойти аспирация с последующим развитием аспирационной пневмонии.

Если при инъекции произошла передозировка или Вы случайно приняли препарат внутрь, то Вам следует немедленно обратиться к врачу и обратиться за медицинской помощью, если Вы испытываете одно из следующих состояний (симптомы отравления ботулиническим токсином А): общая слабость, птоз, диплопия (нарушение зрения, при котором все предметы удваиваются), затруднение глотания и расстройство речи, парез (снижение силы мышц) дыхательной мускулатуры. В этом случае Вы должны быть госпитализированы.

При параличе дыхательных мышц необходимо проведение интубации и перевод на искусственную вентиляцию легких до улучшения состояния пациента. В дополнение к другим мерам общего поддерживающего лечения может потребоваться проведение трахеостомии и продолжительная искусственная вентиляция.

В случае передозировки необходимо введение антитоксина (противоботулинической сыворотки) в течение первых трех часов. Однако, Вы должны знать, что введение сыворотки не способно купировать уже развившиеся к моменту ее введения клинические эффекты ботулинического токсина.

В случае передозировки при инъекции или случайном приеме внутрь Вы должны находиться под медицинским контролем в течение нескольких недель с целью наблюдения и выявления возможных клинических проявлений и симптомов мышечной слабости, локальной или удаленной от места инъекции, и которые могут включать: птоз, диплопию, дисфагию, расстройство речи, общую слабость или дыхательную недостаточность.

Противопоказания

Не применяйте препарат РЕЛАТОКС®:

Общие противопоказания:

• если у Вас аллергия на действующее вещество или любые другие компоненты препарата;
• если возраст Вашего ребенка до 2 лет при лечении по показанию «спастичность верхней и нижней конечностей у детей 2-17 лет с ДЦП»;
• если возраст Вашего ребенка до 7 лет при лечении по показанию «спастичность нижних конечностей с преимущественным вовлечением четырехглавой мышцы бедра»;
• если Ваш возраст до 18 лет - при лечении по всем остальным показаниям;
• если у Вас воспалительный процесс в месте предполагаемой инъекции;
• если у Вас острая фаза инфекционных и неинфекционных заболеваний;
• если у Вас повышенная температура тела;
• если Вы беременны или кормите грудью.

При лечении блефароспазма и коррекции мимических морщин:

• если у Вас выраженный гравитационный птоз (опущение, обвисание) мягких тканей лица;
• если у Вас выраженные грыжи в области верхних и нижних век;
• если Вы перенесли хирургическую операцию на лице, которая могла каким-либо образом изменить мышцу и после операции прошло менее 3 месяцев.

При коррекции морщин верхней трети лица:

• если у Вас установленный диагноз (или по данным анамнеза) миастения гравис или синдром Ламберта-Итона, или любое другое заболевание, проявляющееся нарушением нервно-мышечной передачи.

При коррекции вертикальных морщин шеи:

• если у Вас имеется выраженный гравитационный птоз (опущение, обвисание) мягких тканей лица;
• если у Вас имеются грубые шрамы в области шеи.

Если Вы страдаете заболеваниями, не указанными в перечне противопоказаний, то возможность введения препарата РЕЛАТОКС® определяет лечащий врач, исходя из состояния Вашего здоровья.

Меры предосторожности

Следующие сведения предназначены исключительно для медицинских работников:

С осторожностью.

Следует применять с крайней осторожностью и под постоянным контролем у пациентов с субклиническими или клиническими признаками нарушения нервно-мышечной передачи, например при миастении или миастеноподобных синдромах (в т.ч. синдром Ламберта-Итона), также у пациентов с патологическими изменениями роговицы (при проведении инъекции в область лица), экхимозами (в области введения препарата), нарушениями свертываемости крови и в случае получения пациентом терапии антикоагулянтами. Пациенты с нервно-мышечными заболеваниями могут составлять группу риска возникновения клинически выраженных системных эффектов, включая тяжелую дисфагию и нарушение дыхания, при введении обычных доз препарата РЕЛАТОКС. Лечение таких пациентов должно проводиться с осторожностью. 

При проведении инъекций в область лица у пациентов с высокой степенью миопии, закрытоугольной глаукомой введение препарата определяется по результатам заключения офтальмолога. Редкое моргание, связанное с введением ботулинического токсина в круговую мышцу глаза, может приводить к возникновению патологических изменений роговицы и требует дальнейшего наблюдения у специалиста.

При отягощенном аллергологическом анамнезе, особенно при наличии у пациента повышенной чувствительности к препаратам, содержащим белки, следует учитывать риск возникновения аллергической реакции при оценке возможной пользы лечения.

Следует с осторожностью вводить препарат в непосредственной близости от легких, особенно их верхушек.

При проведении инъекций препаратом в мышцы кисти необходимо соблюдать особую осторожность и руководствоваться принципом минимальных доз, т.к. возможно развитие слабости в инъецированных мышцах и, как следствие, выраженное нарушение манипулятивной функции кисти.

Необходимо соблюдать меры предосторожности при использовании препарата:

• у пожилых пациентов с отягощенным анамнезом и сопутствующей лекарственной терапией; 
• у больных, имеющих дисфагию и аспирацию в анамнезе; 
• у детей с тяжелыми неврологическими нарушениями, дисфагией, заболеваниями легких или недавно перенесших аспирационную пневмонию; 
• у пациентов с отягощенным анамнезом; 
• в случае выраженной слабости или атрофии в мышце, в которую планируется вводить препарат; 
• у пациентов с периферической моторной нейропатией (например, при амиотрофическом боковом склерозе или моторной нейропатии); 
• у больных, имеющих высокий риск развития закрытоугольной глаукомы, включая анатомическое сужение угла передней камеры. 

Особые указания

Перед применением препарата РЕЛАТОКС® проконсультируйтесь с лечащим врачом.

Введение препарата должно проводиться специалистами, прошедшими подготовку в лечении подобных состояний ботулиническим токсином типа А.

Не следует превышать рекомендованные дозы и частоту введения препарата РЕЛАТОКС® в связи с потенциальным риском передозировки, чрезмерной мышечной слабости, дистантного распространения токсина и формирования нейтрализующих антител. При первичном курсе лечение необходимо начинать с самой низкой рекомендуемой дозы для конкретного показания к применению.

Вы должны быть осведомлены, что побочные эффекты могут возникнуть, несмотря на хорошую переносимость предыдущих инъекций. Необходимо соблюдать осторожность и внимательность при каждой процедуре.

По данным клинического использования препаратов ботулинического токсина типа А в мире были зарегистрированы побочные эффекты, связанные с распространением токсина от места введения, иногда с летальным исходом, связанным в некоторых случаях с дисфагией (затруднение глотания), пневмонией и/или выраженной мышечной слабостью. Данные симптомы согласуются с механизмом действия ботулинического токсина и появляются в период от нескольких часов до нескольких недель после инъекции. Риск возникновения этих побочных эффектов наиболее высок у пациентов с сопутствующими заболеваниями и состояниями, предрасполагающими к развитию данных симптомов, в том числе у детей и взрослых, получающих лечение по поводу спастичности в высоких дозах. Пациенты, получающие препарат в терапевтических дозах, могут также испытывать выраженную мышечную слабость.

К пожилым и ослабленным пациентам следует относиться с осторожностью.

Следует оценить соотношение риска и пользы от применения препаратов ботулинического токсина для конкретного пациента, прежде чем приступать к лечению препаратом РЕЛАТОКС®.

Пневмоторакс (скопление воздуха или газов в плевральной полости), связанный с процедурой инъекции, наблюдался после введения препаратов ботулинического токсина типа А в область грудной клетки. Необходимо соблюдать осторожность, проводя инъекции в области легких (особенно их верхушек) или других легкоранимых анатомических структур.

Серьезные побочные реакции, в том числе со смертельным исходом, отмечались у пациентов, которым препараты ботулинического токсина вводились по неутвержденным показаниям - инъекции препарата в оро-лингво-фарингеальную область, пищевод и желудок. У некоторых пациентов была предшествующая дисфагия или выраженная слабость.

Формирование нейтрализующих антител к ботулиническому токсину может снижать эффективность препарата РЕЛАТОКС® за счет инактивации биологической активности токсина.

Введение препарата РЕЛАТОКС® с большой частотой и в больших дозах может приводить к росту случаев формирования антител. Потенциальное формирование антител может быть минимизировано путем введения наименьших эффективных доз с максимальными клинически допустимыми интервалами между инъекциями.

В случае контакта препарата с кожей нужно смыть раствор большим количеством воды. В случае попадания препарата в глаза нужно тщательно промыть глаза водой или раствором для промывания глаз. Раны, порезы или царапины в случае попадания в них препарата нужно тщательно промыть водой.

Блефароспазм

Редкое моргание, связанное с введением ботулинического токсина в круговую мышцу глаза, может приводить к оголению роговицы, устойчивому эпителиальному дефекту и к изъязвлению роговицы, особенно у пациентов с нарушениями со стороны VII пары черепно-мозговых нервов. Следует тщательно изучить чувствительность роговицы глаз, которые были ранее оперированы, избегать введения препарата в область нижнего века для профилактики развития выворота века, а также активно лечить любые дефекты эпителиального покрова. Для этого могут применяться капли с защитными свойствами, мази, терапевтические мягкие контактные линзы, закрытие глаза повязкой или другие способы.

В мягких тканях век легко возникают экхимозы (кровоизлияния в кожу или слизистую оболочку). Данное явление можно минимизировать, применяя легкое давление на место инъекции сразу после введения препарата.

Фокальная спастичность мышц верхней конечности

Применение препарата при стойких контрактурах не изучено.

Цервикальная дистония (спастическая кривошея)

Пациенты со спастической кривошеей должны быть проинформированы о возможности развития дисфагии различной степени выраженности, от легкой до тяжелой. Дисфагия может сохраняться от 2 до 3 недель после введения препарата.

Дисфагия может являться потенциальной причиной аспирации (попадания пищи или жидкости в дыхательные пути), диспноэ (одышки), требующих интубации. В редких случаях возможно развитие аспирационной пневмонии с летальным исходом.

Риск развития дисфагии может быть снижен при сокращении дозы препарата, вводимой в грудинно-ключично-сосцевидную мышцу до 100 ЕД и ниже. Показано, что группу повышенного риска развития дисфагии составляют больные со сниженной массой мышц шеи, а также больные, которым препарат вводится в грудинно-ключично-сосцевидные мышцы с обеих сторон. Развитие дисфагии объясняют проникновением токсина в мышечный слой стенки пищевода. Введение препарата в мышцу, поднимающую лопатку, может быть связано с повышением риска развития инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей и дисфагии.

Дисфагия может быть одной из причин ограничения поступления в организм пищи и воды, что приводит к потере массы тела и дегидратации. Пациенты с субклинической дисфагией могут иметь повышенный риск возникновения дисфагии более тяжелой степени после инъекции препаратов ботулинического токсина.

Коррекция мимических морщин

РЕЛАТОКС® необходимо с осторожностью применять в следующих случаях:

• при выраженной асимметрии лица;
• при птозе (опущении края верхнего века), дерматохалазисе (избыточном скоплении кожи в области век), глубоких рубцах;
• у пациентов с плотной кожей или при отсутствии значительного сглаживания вертикальных мимических межбровных морщин при механическом растяжении кожи.

Коррекция вертикальных морщин шеи (тяжей m. platysma)

Для профилактики развития дисфагии, дисфонии следует избегать введения в латеральные тяжи платизмы более 2 ЕД и частых точек (более 2 на тяж).

Рекомендуется избегать применения высоких доз препарата РЕЛАТОКС® в области шеи у пациентов с астеничным телосложением (с низким индексом массы тела (менее 18,5 кг/м²)).

В течение 5 дней после введения препарата рекомендуется исключить горячие компрессы, массаж, пилинг в области шеи; активные физические нагрузки - занятия различными видами спорта, интенсивная работа по дому; посещение бани, сауны, солярия.

Важная информация о некоторых из ингредиентов

Натрия хлорид, растворитель для приготовления лекарственных форм для инъекций 0,9%, используемый для растворения препарата РЕЛАТОКС®, содержит соль натрия.

Перед применением препарата полностью прочитайте листок-вкладыш, поскольку в нем содержатся важные для Вас сведения.

• Сохраните листок-вкладыш. Возможно, Вам потребуется прочитать его еще раз.
• Если у Вас возникли дополнительные вопросы, обратитесь к лечащему врачу.
• Препарат предназначен именно Вам. Не передавайте его другим людям. Он может навредить им, даже если симптомы их заболевания совпадают с Вашими.
• Если у Вас возникли какие-либо нежелательные реакции, обратитесь к лечащему врачу. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции.

Следующие сведения предназначены исключительно для медицинских работников:

Введение препарата должно проводиться специалистами, прошедшими подготовку в лечении подобных состояний ботулиническим токсином типа А. 

Не следует превышать рекомендованные дозы и частоту введения препарата РЕЛАТОКС в связи с потенциальным риском передозировки, чрезмерной мышечной слабости, дистантного распространения токсина и формирования нейтрализующих антител (см. раздел 4.9). При первичном курсе лечение необходимо начинать с самой низкой рекомендуемой дозы для конкретного показания к применению.

Врачи и пациенты должны быть осведомлены, что побочные эффекты могут возникнуть, несмотря на хорошую переносимость предыдущих инъекций. Необходимо соблюдать осторожность и внимательность при каждой процедуре.

По данным клинического использования препаратов ботулинического токсина типа А в мире были зарегистрированы побочные эффекты, связанные с распространением токсина от места введения, иногда с летальным исходом, связанным в некоторых случаях с дисфагией, пневмонией и/или выраженной мышечной слабостью. Данные симптомы согласуются с механизмом действия ботулинического токсина и появляются в период от нескольких часов до нескольких недель после инъекции. Риск возникновения этих побочных эффектов наиболее высок у пациентов с сопутствующими заболеваниями и состояниями, предрасполагающими к развитию данных симптомов, в том числе у детей и взрослых, получающих лечение по поводу спастичности в высоких дозах.

Пациенты, получающие препарат в терапевтических дозах, могут также испытывать выраженную мышечную слабость.

К пожилым и ослабленным пациентам следует относиться с осторожностью.

Следует оценить соотношение риска и пользы от применения препаратов ботулинического токсина для конкретного пациента, прежде чем приступать к лечению препаратом РЕЛАТОКС.

Пневмоторакс, связанный с процедурой инъекции, наблюдался после введения препаратов ботулинического токсина типа А в область грудной клетки. Необходимо соблюдать осторожность, проводя инъекции в области легких (особенно их верхушек) или других легкоранимых анатомических структур.

Серьезные побочные реакции, в том числе со смертельным исходом, отмечались у пациентов, которым препараты ботулинического токсина вводились по неутвержденным показаниям – инъекции препарата в оро-лингво-фарингеальную область, пищевод и желудок. У некоторых пациентов была предшествующая дисфагия или выраженная слабость.

Формирование нейтрализующих антител к ботулиническому токсину может снижать эффективность препарата РЕЛАТОКС, за счет инактивации биологической активности токсина. Введение препарата РЕЛАТОКС с большой частотой и в больших дозах может приводить к росту случаев формирования антител. Потенциальное формирование антител может быть минимизировано путем введения наименьших эффективных доз с максимальными клинически допустимыми интервалами между инъекциями.

В случае контакта препарата с кожей нужно смыть раствор большим количеством воды. В случае попадания препарата в глаза нужно тщательно промыть глаза водой или раствором для промывания глаз. Раны, порезы или царапины в случае попадания в них препарата нужно тщательно промыть водой. 

Редкое моргание, связанное с введением ботулинического токсина в круговую мышцу глаза, может приводить к оголению роговицы, устойчивому эпителиальному дефекту и к изъязвлению роговицы, особенно у пациентов с нарушениями со стороны VII пары черепно-мозговых нервов. Следует тщательно изучить чувствительность роговицы глаз, которые были ранее оперированы, избегать введения препарата в область нижнего века для профилактики развития выворота века, а также активно лечить любые дефекты эпителиального покрова. Для этого могут применяться капли с защитными свойствами, мази, терапевтические мягкие контактные линзы, закрытие глаза повязкой или другие способы.

В мягких тканях век легко возникают экхимозы. Данное явление можно минимизировать, применяя легкое давление на место инъекции сразу после введения препарата.

Фокальная спастичность мышц верхней конечности

Применение препарата при стойких контрактурах не изучено.

Пациенты со спастической кривошеей должны быть проинформированы о возможности развития дисфагии различной степени выраженности, от легкой до тяжелой. Дисфагия может сохраняться от 2 до 3 недель после введения препарата.

Дисфагия может являться потенциальной причиной   аспирации, диспноэ, требующих интубации. В редких случаях возможно развитие аспирационной пневмонии с летальным исходом.

Риск развития дисфагии может быть снижен при сокращении дозы препарата, вводимой в грудинно-ключично-сосцевидную мышцу до 100 ЕД и ниже. Показано, что группу повышенного риска развития дисфагии составляют больные со сниженной массой мышц шеи, а также больные, которым препарат вводится в грудинно-ключично-сосцевидные мышцы с обеих сторон. Развитие дисфагии объясняют проникновением токсина в мышечный слой стенки пищевода. Введение препарата в мышцу, поднимающую лопатку, может быть связано с повышением риска развития инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей и дисфагии.

Дисфагия может быть одной из причин ограничения поступления в организм пищи и воды, что приводит к потере массы тела и дегидратации. Пациенты с субклинической дисфагией могут иметь повышенный риск возникновения дисфагии более тяжелой степени после инъекции препаратов ботулинического токсина. 

РЕЛАТОКС необходимо с осторожностью применять в следующих случаях:

• при выраженной асимметрии лица;
• при птозе, дерматохалазисе, глубоких рубцах;
• у пациентов с плотной кожей или при отсутствии значительного сглаживания вертикальных мимических межбровных морщин при механическом растяжении кожи.

Для профилактики развития дисфагии, дисфонии следует избегать введения в латеральные тяжи платизмы более 2 ЕД и частых точек (более 2 на тяж). Рекомендуется избегать применения высоких доз препарата РЕЛАТОКС в области шеи у пациентов с астеничным телосложением (с низким индексом массы тела (менее 18,5 кг/м²)). 

В течение 5 дней после введения препарата рекомендуется исключить горячие компрессы, массаж, пилинг в области шеи; активные физические нагрузки – занятия различными видами спорта, интенсивная работа по дому; посещение бани, сауны, солярия.

Взаимодействие

Сообщите лечащему врачу о том, что Вы или Ваш ребенок применяете, либо недавно применяли или можете начать применять какие-либо другие препараты (особенно, если недавно вводили лекарство, содержащее ботулинический токсин, так как это может усилить эффект или вызвать симптомы передозировки).

Действие препарата усиливается при одновременном применении антибиотиков группы аминогликозидов, спектиномицина, эритромицина, тетрациклина, полимиксинов, средств, уменьшающих нервно-мышечную передачу (в том числе недеполяризующих миорелаксантов).

Действие препарата может быть снижено действием производных 4-аминохинолина. Возможно усугубление нейромышечной слабости при введении другого ботулинического токсина до исчезновения эффектов ранее введенного ботулинического токсина.

При лечении аксиллярного гипергидроза для уменьшения болезненности ощущений, перед процедурой допускается применение местных анестезирующих средств, выбор которых осуществляется врачом.

Взаимодействие с пищей и напитками

Сведения отсутствуют.

Управление транспортными средствами и механизмами

После введения препарата РЕЛАТОКС® может развиться астения, мышечная слабость, головокружение и расстройство зрения, что может создавать опасность при управлении автомобилем или работе с движущимися механизмами, или осуществлении других потенциально опасных видов деятельности, поэтому Вам следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами до тех пор, пока Ваши способности полностью не восстановятся.

Условия хранения

Препарат РЕЛАТОКС®, который будут вводить Вам или Вашему ребенку, должен храниться при температуре от 2 до 8 °С в упаковке производителя (пачке картонной).

Препарат должен храниться в недоступном для ребенка месте так, чтобы ребенок не мог увидеть его.