бривиак в Москве

Действующее вещество

Бриварацетам

Показания к применению

Бривиак® показан в качестве дополнительной терапии в лечении парциальных судорожных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и подростков с 16 лет, страдающих эпилепсией.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Бриварацетам обладает высокой и селективной аффинностью в отношении белка синаптических везикул 2A (SV2A) в головном мозге - трансмембранного гликопротеина, содержащегося в нейронах и эндокринных клетках на пресинаптическом уровне. Хотя точная роль данного белка в настоящее время неизвестна, было показано, что он модулирует экзоцитоз нейротрансмиттеров.

Связывание с гликопротеином синаптических везикул 2A (SV2A) представляется основным механизмом противосудорожного эффекта бриварацетама.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность бриварацетама в качестве дополнительной терапии парциальных судорожных припадков (далее ПСП) была установлена в трех рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых исследованиях препарата в фиксированной дозе у пациентов в возрасте 16 лет и старше.

Исследуемый препарат получали 1558 пациентов, из которых 1099 пациентов получали бриварацетам в дозе от 5 до 200 мг/сутки. Во всех исследованиях был исходный 8-и недельный период, после которого следовал 12-и недельный период лечения без повышения дозы. В исследование включали пациентов с наличием неконтролируемых ПСП на фоне приема 1 или 2 сопутствующих противоэпилептических препаратов (далее ПЭП). В период лечения были включены пациенты, у которых в течение исходного периода возникало не менее 8 ПСП.

Первичными конечными точками в исследованиях 3 фазы были процент снижения частоты ПСП в сравнении с плацебо и доля пациентов, достигших снижения частоты ПСП не менее, чем на 50% относительно исходного уровня. При включении в исследование пациенты наиболее часто принимали такие ПЭП, как карбамазепин (40,6%), ламотриджин (25,2%), вальпроат (20,5%), окскарбазепин (16,0%), топирамат (13,5%), фенитоин (10,2%) и леветирацетам (9,8%). При включении во все три исследования медиана частоты судорожных припадков за 28 дней была равна 9. Длительность эпилепсии в среднем составила около 23 лет.

Была продемонстрирована эффективность бриварацетама в качестве дополнительной терапии ПСП у пациентов в возрасте 16 лет и старше в дозах от 50 мг/сутки до 200 мг/сутки.

В клинических исследованиях снижение частоты судорожных припадков в сравнении с группой плацебо было более выраженным при применении бриварацетама в дозе 100 мг/сутки, чем 50 мг/сутки. За исключением небольшого дозозависимого учащения случаев сонливости и утомляемости, применение бриварацетама в дозах 50 мг/сутки и 100 мг/сутки характеризовалось сопоставимой безопасностью, в том числе в отношении нежелательных явлений со стороны ЦНС и на фоне длительной терапии.

По данным объединенного анализа процент пациентов, у которых частота ПСП снизилась по меньшей мере на 50% относительно исходного уровня на фоне приема бриварацетама в дозах 50 мг/сутки, 100 мг/сутки и 200 мг/сутки, составил, соответственно, 34,2%, 39,5% и 37,8% в сравнении с 20,3% в группе плацебо (в данный анализ не были включены пациенты, принимавшие леветирацетам).

При объединенном анализе данных трех базовых исследований не выявлено различий эффективности (определенной как снижение частоты ПСП на 50% относительно исходного уровня) доз бриварацетама в диапазоне от 50 мг/сутки до 200 мг/сутки в комбинации с индуцирующими или неиндуцирующими ПЭП.

В течение периода лечения, который составил 12 недель, свобода от приступов была достигнута у 2,5% (4/161), 5,1% (17/332) и 4,0% (10/249) пациентов, получавших бриварацетам в дозах 50 мг/сутки, 100 мг/сутки и 200 мг/сутки, соответственно, по сравнению с группой плацебо, где этот показатель составил 0,5% (2/418).

Уменьшение частоты судорожных припадков за 28 дней отмечено у пациентов, исходно страдавших IC типом судорожных припадков (вторичные генерализованные тонико-клонические судороги), принимавших бриварацетам в дозах 50 мг/сутки, 100 мг/сутки и 200 мг/сутки, на 66,6% (n = 62), 61,2% (n = 100) и 82,1% (n = 75), соответственно, в сравнении с плацебо - на 33,3% (n = 115).

Эффективность бриварацетама как монотерапии не подтверждена. Бриварацетам не рекомендуется применять в качестве монотерапии.

Терапия леветирацетамом

В двух рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях леветирацетам был сопутствующим ПЭП приблизительно у 20% пациентов. Хотя число таких пациентов ограничено, было отмечено, что преимущества бриварацетама в сравнении с плацебо у них не наблюдали, что могло быть следствием конкурентного связывания с гликопротеином SV2A. Дополнительных проблем в безопасности и переносимости данной терапии также не было выявлено.

В третьем исследовании было показано преимущество бриварацетама в дозах 100 мг/сутки и 200 мг/сутки в сравнении с плацебо у пациентов, ранее получавших леветирацетам. У данной подгруппы пациентов меньшая эффективность бриварацетама в сравнении с пациентами, не леченными ранее леветирацетамом, могла быть следствием приема большего числа ПЭП в анамнезе и большей исходной частотой судорожных припадков.

Применение у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше)

В три базовых двойных слепых плацебо-контролируемых исследования были включены 38 пациентов в возрасте от 65 до 80 лет.

Эффективность бриварацетама у пациентов пожилого возраста была сопоставима с таковой у лиц более молодого возраста, хотя данные ограничены.

Применение у детей

Эффективность и переносимость бриварацетама у детей в возрасте младше 16 лет не установлены (см. раздел «Фармакокинетика»).

Открытые продленные исследования

После завершения рандомизированных исследований 81,7% пациентов были включены в длительные открытые фазы применения бриварацетама. Через 6 месяцев от включения в рандомизированное исследование отсутствие судорожных припадков было отмечено у 5,3% (n = 1500) пациентов, через 12 месяцев - у 4,6% (n = 1188) пациентов и через 24 месяца - у 3,7% (n = 847), получавших бриварацетам.

Однако, учитывая тот факт, что значительная часть пациентов (26%) досрочно прекратила участие в продленных исследованиях из-за отсутствия эффективности, нельзя исключить, что в анализ данных была включена непредставительная выборка, так как оставшиеся пациенты лучше отвечали на терапию, чем досрочно выбывшие.

Доклинические данные по безопасности

В фармакологических исследованиях безопасности выявлено преимущественное влияние на ЦНС (в основном, транзиторное угнетение ЦНС и снижение спонтанной двигательной активности), наблюдавшееся при введении препарата в дозах, значительно (более чем в 50 раз) превышавших фармакологически активную дозу бриварацетама 2 мг/кг. Бриварацетам не оказывал влияния на обучаемость и память.

Не было выявлено патологических изменений в печени крыс и обезьян при хроническом применении бриварацетама в дозах, намного (от 5 до 42 раза) превышающих терапевтическую дозу 200 мг/сутки. Были зарегистрированы признаки поражения ЦНС, которые с течением времени ослабевали (подавленность, потеря равновесия, дискоординация), у обезьян при применении бриварацетама в дозах, в 64 раза превышающих клиническую С_mах.

У собак применение бриварацетама привело к развитию изменений в печени, в основном, к порфирии, в дозах, обеспечивающих экспозицию (определяемую по площади под кривой концентрация-время, AUC), близкую к средней экспозиции у человека при приеме дозы 200 мг/сутки. Однако токсикологические данные по бриварацетаму и структурно близким компонентам показывают, что развитие изменений в печени собак происходит по механизмам, не свойственным людям.

В исследованиях генотоксичности не было выявлено мутагенной или кластогенной активности. Исследования канцерогенности на крысах не обнаружили онкогенного потенциала, тогда как возросшая частота случаев гепатоцеллюлярных опухолей у самцов мышей была расценена как обусловленная негенотоксичным механизмом действия, имеющим отношение к фенобарбиталоподобной индукции печеночных ферментов, что является известным феноменом, специфичным для грызунов.

Бриварацетам не оказывал влияния на фертильность самцов и самок, не выявлено тератогенного потенциала в экспериментах на крысах и кроликах. Эмбриотоксичность отмечена при применении бриварацетама у беременных самок кроликов в дозе, токсичной для самки, при которой экспозиция в 8 раз превышает клиническую экспозицию при максимальной рекомендуемой дозе. У крыс бриварацетам быстро проникал через плаценту и выделялся с молоком лактирующих крыс в концентрации, близкой к концентрации в плазме матери.

Исследования на крысах не выявили потенциальной возможности развития лекарственной зависимости.

Исследования на неполовозрелых животных

У неполовозрелых крыс при экспозиции бриварацетама, в 6-15 раз превышающей клиническую экспозицию при максимальной рекомендуемой дозе, было отмечено неблагоприятное влияние на процессы развития (смертность, клинические признаки, снижение массы тела и снижение массы мозга).

Не было выявлено негативного влияния на функцию ЦНС, а также нейропатологических и гистопатологических изменений мозга. У неполовозрелых собак при применении бриварацетама в дозе, обеспечивающей экспозиции в 6 раз выше терапевтического уровня, изменения были сходными с изменениями у взрослых животных.

Не было отмечено побочных эффектов с учетом стандартных критериев для оценки процессов развития и созревания.

Фармакокинетика

Бриварацетам характеризуется линейной и независимой от длительности терапии фармакокинетикой, низкой внутри- и межиндивидуальной вариабельностью, а также полной абсорбцией, очень небольшой степенью связывания с белками плазмы, экскрецией почками после экстенсивной биотрансформации и наличием фармакологически неактивных метаболитов.

Всасывание

Бриварацетам быстро и полностью абсорбируется после приема внутрь, и его абсолютная биодоступность составлет приблизительно 100%. Медиана времени достижения максимальной концентрации (T_max) при приеме таблеток натощак составляет 1 час (разброс значений T_max от 0,25 до 3 ч).

Одновременный прием бриварацетама с пищей с высоким содержанием жиров замедляет скорость всасывания (медиана T_max 3 ч) и снижает максимальную концентрацию препарата в плазме на 37%, в то время как степень всасывания остается неизменной.

Распределение

Бриварацетам мало связывается с белками плазмы (≤ 20%). Объем распределения составляет 0,5 л/кг, что близко по значению к общему объему жидкости в организме. Благодаря липофильности (Log P) бриварацетам хорошо проникает через клеточные мембраны.

Метаболизм

Бриварацетам первично метаболизируется путем гидролиза амидной составляющей с образованием соответствующей карбоновой кислоты (приблизительно 60% от дозы), вторично - путем гидроксилирования пропиловой боковой цепи (приблизительно 30% от дозы). Гидролиз амидной составляющей с образованием карбоновой кислоты (34% дозы, выведенной почками) опосредуется печеночной и внепеченочной амидазой.

In vitro гидроксилирование бриварацетама опосредуется первично изоферментом системы цитохрома Р450 CYP2C19. Оба метаболита при дальнейшем превращении образуют гидроксилированную кислоту.

In vivo у людей с неактивным изоферментом CYP2C19 вследствие мутации, образование гидрокси метаболита снижено в 10 раз, тогда как концентрация бриварацетама повышается на 22% или 42% у субъектов с одним или обеими мутировавшими аллелями. Указанные три метаболита не обладают фармакологической активностью.

Выведение

Бриварацетам преимущественно метаболизируется и выводится почками. Более 95% дозы, включая метаболиты, выводится почками в течение 72 часов после приема.

Менее 1% дозы выводится кишечником и менее 10% дозы выводится в неизмененном виде почками. Терминальный период полувыведения бриварацетама (T_1/2) составляет приблизительно 9 часов. Общий плазменный клиренс бриварацетама у пациентов составляет 3,6 л/ч.

Линейность

Фармакокинетика пропорциональна дозе в диапазоне от 10 до, по крайней мере, 600 мг.

Лекарственные взаимодействия

Бриварацетам выводится по нескольким путям, включая экскрецию почками, не опосредованный изоферментами системы цитохрома Р450 гидролиз и опосредованное изоферментами системы цитохрома Р450 окисление.

В исследованиях in vitro показано, что бриварацетам не является субстратом человеческого гликопротеина (P-gp), протеинов человека, отвечающих за множественную лекарственную резистентность (MRP1 и MRP2) и, вероятно, полипептидов-переносчиков органических анионов 1В1 (ОАТР1В1) и (ОАТР1В3).

Эксперименты in vitro показали, что биотрансформация бриварацетама существенно не зависит от ингибиторов изоферментов CYP (например, CYP1A, 2C8, 2C9, 2D6 и 3A4).

В исследованиях in vitro показано, что бриварацетам не является ингибитором изоферментов CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 3A4 или транспортеров P-gp, BCRP, BSEP MRP2, MATE-K, MATE-1, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 и OCT1 в концентрациях, сопоставимых с применяемыми в клинике. Также в исследованиях in vitro бриварацетам не индуцировал изофермент CYP1A2.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше)

В исследовании у пациентов пожилого возраста (в возрасте 65-79 лет, с клиренсом креатинина 53-98 мл/мин/1,73 м²), получавших бриварацетам в дозе 400 мг/сутки за два приема, период полувыведения препарата составил 7,9 часа и 9,3 часа в группах 65-75 лет и старше 75 лет, соответственно. В равновесном состоянии клиренс бриварацетама у пациентов пожилого возраста был близким (0,76 мл/мин/кг) к клиренсу у здоровых молодых мужчин (0,83 мл/мин/кг).

У пациентов с нарушением функции почек

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин/1,73 м², без потребности в гемодиализе) концентрация бриварацетама в плазме (определяемая по AUC) была умеренно повышена (на 21%) по сравнению с аналогичным показателем у здоровых добровольцев. При этом, концентрации кислотных, гидроксильных и гидроксикислотных метаболитов повышались в 3, 4 и 21 раз, соответственно. Почечный клиренс указанных неактивных метаболитов снижался в 10 раз. По результатам доклинических исследований безопасность гидроксикислотных метаболитов не вызвала опасений.

Бриварацетам не изучали у пациентов, находящихся на гемодиализе.

У пациентов с нарушением функции печени

Фармакокинетическое исследование у пациентов с циррозом печени (А, В, С по Child- Pugh) выявило сопоставимое повышение экспозиции бриварацетама, независимо от степени выраженности заболевания (50%, 57% и 59%), в сравнении с контрольной группой здоровых добровольцев.

У детей

В фармакокинетическом исследовании у 99 детей в возрасте от 1 месяца до 16 лет, получавших раствор бриварацетама внутрь, концентрация бриварацетама в плазме была пропорциональна принятой дозе во всех возрастных группах. Данные популяционного фармакокинетического моделирования показали, что доза 2,0 мг/кг два раза в сутки приводит к такой же средней равновесной концентрации в плазме, как доза 100 мг два раза в сутки у взрослых.

Влияние веса

Выявлено снижение равновесной концентрации бриварацетама в плазме крови на 40% у пациентов с массой тела в диапазоне от 46 до 115 кг. Однако такое различие в фармакокинетике бриварацетама расценено как клинически незначимое.

Влияние пола

Клинически значимых различий в фармакокинетике бриварацетама у пациентов разного пола не выявлено.

Влияние расы

Раса (европеоидная, монголоидная) не оказывала значимого влияния на параметры фармакокинетики бриварацетама, по результатам популяционного фармакокинетического моделирования у больных эпилепсией. Количество пациентов другого этнического происхождения было ограниченным.

Фармакокинетическое/фармакодинамическое взаимоотношение

Значение концентрации бриварацетама в плазме, составляющее 50% от максимально эффективной концентрации (EC₅₀) соответствует 0,57 мг/л. Данная концентрация в плазме несколько превышает медиану значения экспозиции бриварацетама после приема дозы 50 мг/сутки.

Дальнейшее снижение частоты судорожных припадков отмечено при увеличении дозы до 100 мг/сутки, эффективность достигает плато при приеме препарата в дозе 200 мг/сутки.

Фармако-терапевтическая группа

Противоэпилептические средства; другие противоэпилептические средства

Передозировка

Симптомы

Клинический опыт передозировки бриварацетама у человека ограничен. У здоровых добровольцев, принимавших однократно бриварацетам в дозе 1400 мг, отмечались сонливость и головокружение.

Дополнительные нежелательные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационной практике, связанные с передозировкой бриварацетама, соответствуют установленному профилю безопасности бриварацетама.

Лечение

Специфического антидота для бриварацетама нет. В случае передозировки проводится общая поддерживающая терапия. Поскольку с мочой выводится менее 10% бриварацетама, маловероятно, что гемодиализ будет в значительной степени повышать клиренс бриварацетама (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к активному веществу или другим производным пирролидона, а также любому из вспомогательных компонентов, перечисленных в разделе «Состав».
• Детский возраст до 16 лет (в связи с отсутствием клинических данных).
• Терминальная почечная недостаточность, требующая гемодиализа (в связи с отсутствием клинических данных).

Меры предосторожности

У пациентов с наличием:

• суицидальных мыслей и попыток суицида
• нарушения функции печени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Особые указания

Отмена препарата

При необходимости прекратить лечение бриварацетамом рекомендуется отменять препарат постепенно, уменьшая дозу на 50 мг/сутки в неделю.

После одной недели приема дозы 50 мг/сутки рекомендуется последнюю неделю принимать бриварацетам в дозе 20 мг/сутки.

Суицидальные намерения и попытки суицида

Суицидальные намерения и попытки суицида отмечены у пациентов, получавших ПЭП, включая бриварацетам, по разным показаниям. Мета-анализ результатов рандомизированных плацебо-контролируемых исследований ПЭП также показал небольшое увеличение риска возникновения суицидальных намерений и попыток. Механизм появления риска суицида неизвестен, и не исключена возможность повышения риска при применении бриварацетама.

Необходимо контролировать признаки суицидальных намерений и попыток у пациентов, своевременно начать соответствующее лечение. Пациенты (и лица, осуществляющие уход) должны быть проинформированы о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью при возникновении суицидальных намерений или попыток.

Нарушение функции печени

Клинические данные по применению бриварацетама у пациентов с печеночной недостаточностью ограничены. Рекомендуется коррекция дозы препарата у пациентов с нарушением функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Взаимодействие

Исследования межлекарственных взаимодействий проводились только у взрослых.

Фармакодинамические взаимодействия

Сочетанное применение с леветирацетамом

В ограниченном числе клинических исследований не было отмечено преимущества бриварацетама в сравнении с плацебо у пациентов, одновременно принимавших леветирацетам. Дополнительного влияния на безопасность или переносимость также не было выявлено (см раздел «Фармакодинамика»).

Взаимодействие с этанолом

В исследовании фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия между бриварацетамом (при однократном приеме в дозе 200 мг) и этанолом (при его длительной инфузии в концентрации 0,6 г/л) у здоровых добровольцев фармакокинетического взаимодействия не отмечалось. Однако эффект алкоголя на психомоторную функцию, внимание и память удваивался при одновременном применении с бриварацетамом. Не рекомендуется употреблять алкоголь на фоне терапии бриварацетамом.

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние других препаратов на фармакокинетику бриварацетама

Бриварацетам характеризуется низким потенциалом к участию в межлекарственных взаимодействиях in vitro. Основной путь биотрансформации бриварацетама заключается в CYP-независимом гидролизе. Второй путь биотрансформации включает гидроксилирование, опосредованное изоферментом CYP2C19 (см. раздел «Фармакокинетика»). Возможно повышение концентрации бриварацетама при его комбинировании с мощными ингибиторами изофермента CYP2C19 (флуконазолом, флувоксамином), однако риск клинически значимого взаимодействия, опосредованного изоферментом CYP2C19, считается низким.

Имеются ограниченные данные клинического применения, свидетельствующие о том, что одновременное применение бриварацетама с каннабидиолом может приводить к повышению экспозиции бриварацетама в плазме крови (возможно, за счет ингибирования CYP2C19), однако клиническая значимость этого взаимодействия остается неясной.

Рифампицин

Одновременное применение у здоровых добровольцев с мощным индуктором фермента рифампицином (600 мг/сутки в течение 5 дней) сопровождалось снижением значения экспозиции бриварацетама на 45%. Следует корректировать дозу бриварацетама у пациентов, начинающих или завершающих терапию рифампицином.

ПЭП, являющиеся мощными индукторами ферментов

Концентрация бриварацетама в плазме крови снижается при его совместном применении с ПЭП, являющимися мощными индукторами ферментов (карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином), однако коррекции дозы препаратов в данной ситуации не требуется (см. Таблицу 1).

Другие индукторы ферментов

Другие мощные индукторы ферментов (такие, как Зверобой продырявленный) также могут снижать системную экспозицию бриварацетама. Следовательно, следует соблюдать осторожность в начале и при завершении приема Зверобоя продырявленного на фоне лечения бриварацетамом.

Влияние бриварацетама на другие лекарственные препараты

Бриварацетам в дозах от 50 до 150 мг/сутки не влиял на AUC мидазолама (метаболизируемого изоферментом CYP3A4). Риск развития клинически значимых взаимодействий, опосредованных изоферментом CYP3A4, считается низким.

Исследования in vitro показали, что бриварацетам ингибирует изоферменты CYP450 в незначительной степени, либо не ингибирует их вообще, за исключением CYP2C19. Бриварацетам может повышать концентрацию в плазме крови лекарственных препаратов, метаболизируемых с участием изофермента CYP2С9 (например, лансопразола, омепразола, диазепама).

В экспериментах in vitro бриварацетам не индуцировал изофермент CYP1А1/2, но индуцировал изоферменты CYP3А4 и CYP2В6. Не отмечено индукции изофермента CYP3А4 in vivo (см. мидазолам выше). Влияние на изофермент CYP2В6 не изучалось in vivo, бриварацетам может снижать концентрацию в плазме крови препаратов, метаболизируемых при участии изофермента CYP2В6 (например, эфавиренза).

В исследованиях in vitro межлекарственного взаимодействия с целью оценки потенциального ингибирующего влияния препарата на транспортеры было сделано заключение об отсутствии клинически значимых эффектов, за исключением влияния на переносчик органических анионов 3 (ОАТ3). Концентрация бриварацетама in vitro, обеспечивающая 50% от максимального ингибирующего ОАТ3 эффекта, была в 42 раза выше, чем С_mах при приеме максимальной терапевтической дозы. Бриварацетам в дозе 200 мг/сутки может повышать концентрацию в плазме крови препаратов, переносимых ОАТ3.

Противоэпилептические средства

Потенциальные взаимодействия между бриварацетамом (в дозах от 50 до 200 мг/сутки) и другими ПЭП оценивали в рамках объединенного анализа значений концентрации препарата в плазме крови, полученных во всех исследованиях 2 и 3 фазы (включая популяционный фармакокинетический анализ плацебо-контролируемых исследованиях 2 и 3 фазы), и в специальных исследованиях лекарственных взаимодействий для следующих ПЭП: карбамазепин, ламотриджин, фенитоин и топирамат. Данные о влиянии взаимодействий на концентрации препаратов в плазме крови приведены в Таблице 1.

Таблица 1. Взаимодействия между бриварацетамом и другими противоэпилептическими препаратами

^а по данным исследования, включающего применение бриварацетама в дозах выше терапевтических (до 400 мг/сутки).

Карбамазепин

Бриварацетам представляет собой умеренный обратимый ингибитор эпоксидгидролазы, способствующий повышению концентрации эпоксида карбамазепина (активного метаболита карбамазепина) в крови. В контролируемых исследованиях концентрации эпоксида карбамазепина в плазме крови возрастали, в среднем, на 37%, 62% и 98% (при низкой вариабельности) на фоне одновременного применения бриварацетама в дозах 50 мг/сутки, 100 мг/сутки или 200 мг/сутки, соответственно. Профиль безопасности не изменялся. Не обнаружено дополнительного эффекта бриварацетама и вальпроата на AUC эпоксида карбамазепина.

Пероральные контрацептивы

Сочетанное применение бриварацетама (в дозе 100 мг/сутки) с пероральным контрацептивом, содержащим этинилэстрадиол (0,03 мг) и левоноргестрел (0,15 мг) не оказывало влияния на параметры фармакокинетики любого из компонентов этой комбинации.

При одновременном приеме бриварацетама дозе 400 мг/сутки (в дозе, превышающей максимальную рекомендуемую суточную дозу в 2 раза) с пероральным контрацептивом, содержащим этинилэстрадиол (0,03 мг) и левоноргестрел (0,15 мг) отмечено снижение значений AUC эстрогена и прогестина на 27% и 23%, соответственно, что не оказывало влияния на степень подавления овуляции.

Не зарегистрировано и изменения профилей зависимости концентрации от времени для эндогенных маркеров эстрадиола, прогестерона, лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона и глобулина, связывающего половые гормоны.

Управление транспортными средствами и механизмами

Бриварацетам незначительно или умеренно влияет на способность управления транспортными средствами и другими механизмами. Из-за различий в индивидуальной чувствительности к препарату у ряда пациентов может развиться сонливость, головокружение и другие эффекты со стороны ЦНС. Пациентам рекомендуется не управлять автомобилем и не работать с другими потенциально опасными механизмами.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.