иновелон в Москве

Действующее вещество

Руфинамид

Показания к применению

Препарат Иновелон® показан в составе дополнительной терапии при лечении эпилептических приступов, ассоциированных с синдромом Леннокса-Гасто у пациентов старше 1 года.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Клинический опыт

Препарат Иновелон® применялся в ходе двойного-слепого, плацебо-контролируемого клинического исследования у 139 пациентов с адекватно не контролируемыми эпилептическими приступами, ассоциированными с синдромом Леннокса-Гасто (включая атипичные абсансы и дроп-атаки). Клинически значимое улучшение наблюдалось по всем трем первичным критериям эффективности: снижение общей частоты приступов за 28 дней, снижение частоты тонико-клонических приступов и снижение тяжести приступов по Глобальной оценке.

Кроме того, Иновелон® применялся в многоцентровом открытом исследовании безопасности и влиянии руфинамида на когнитивное развитие в сравнении с другим противоэпилептическим препаратом (ПЭП) по выбору исследователя при добавлении к существующему режиму от 1 до 3 ПЭП у детей (в возрасте от 1 до 4 лет) с адекватно неконтролируемым синдромом Леннокса-Гасто. Профиль безопасности препарата был аналогичен профилю безопасности у пациентов в возрасте старше 4 лет, подростков и взрослых. Кроме того, поведение и речевое развитие пациентов, получавших руфинамид, было сравнимо с таковыми у пациентов, получавших другие ПЭП.

Популяционное фармакокинетическое/фармакодинамическое моделирование продемонстрировало, что уменьшение общей частоты приступов, а также частоты тонико­атонических приступов, улучшение глобальной оценки тяжести приступов и повышение вероятности снижения частоты приступов зависело от концентрации руфинамида в плазме крови.

Фармакокинетика

Всасывание

Максимальные концентрации руфинамида в плазме крови достигались примерно через 6 часов после его приема. У здоровых добровольцев и пациентов с эпилепсией как натощак, так и после приема пищи, максимальная концентрация руфинамида в плазме крови (Сmах) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) повышались непропорционально увеличению дозы, вероятно, вследствие дозолимитирующей абсорбции. После однократного приема препарата пища повышает биодоступность (AUC) руфинамида примерно на 34 %, а Сmах - на 56 %.

Распределение

Связывание руфинамида с белками сыворотки крови in vitro составляло 34 %. При этом примерно 80 % руфинамида связывалось альбумином. Это указывает на минимальный риск лекарственных взаимодействий путем вытеснения из связи с белками при применении с другими препаратами. Руфинамид в равной степени распределялся в плазме крови и эритроцитах.

Биотрансформация

Руфинамид практически полностью метаболизируется в организме. Основным путем метаболизма является гидролиз карбоксиламидной группы до фармакологически неактивного кислотного производного CGP 47292. Изоферменты цитохрома Р450 вовлечены в метаболизм руфинамида в незначительной степени. Нельзя полностью исключить формирование небольших количеств конъюгатов с глютатионом.

Способность действовать in-vitro как конкурентный или основанный на сложном механизме действия ингибитор следующих изоферментов цитохрома Р450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 или CYP4A9/11-2, была выражена у руфинамида незначительно или отсутствовала вовсе.

Выведение

Период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 6-10 часов у здоровых добровольцев и пациентов с эпилепсией. При приемt 2 раза в сутки с 12-часовым интервалом руфинамид кумулируется до концентрации, которая прогнозируется его периодом полувыведения, демонстрируя независимость фармакокинетики от времени (т. е. автоиндукция метаболизма отсутствует).

Радиоизотопные исследования на трех здоровых добровольцах показали, что руфинамид был основным радиоактивным компонентом в плазме крови (80 %), а содержание метаболита CGP 47292 составило 15 %. Почечная экскреция была основным путем выведения активного вещества (примерно 84,7 % от принятой дозы препарата).

Линейность/Нелинейность

Биодоступность руфинамида зависит от дозы. По мере увеличения дозы препарата его биодоступность снижается.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Влияние пола

Для оценки влияния пола на параметры фармакокинетики руфинамида использовалось популяционное фармакокинетическое моделирование. Результаты этой оценки показали, что пол не оказывает клинически значимого влияния на параметры фармакокинетики руфинамида.

Пациенты с почечной недостаточностью

Параметры фармакокинетики руфинамида в однократной дозе 400 мг не менялись у пациентов с хронической и тяжелой почечной недостаточностью по сравнению с параметрами у здоровых добровольцев. Однако концентрации руфинамида в плазме крови снижались примерно на 30 % при проведении сеанса гемодиализа после приема руфинамида. Таким образом, гемодиализ можно использовать при передозировке препарата (см. разделы «Способ применения и дозы» «Передозировка»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Исследования руфинамида у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Поэтому пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью назначать Иновелон® не рекомендуется (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пожилые пациенты

При сравнении параметров фармакокинетики руфинамида у пожилых и молодых здоровых добровольцев существенных различий выявлено не было.

Дети (от 1 до 12 лет)

Клиренс руфинамида у детей ниже, чем у взрослых. Это различие связано с массой тела, причем клиренс руфинамида линейно увеличивается с ростом массы тела.

Популяционный анализ фармакокинетики руфинамида на 139 пациентах (115 пациентов с синдромом Леннокса-Гасто и 24 здоровых субъекта), включая 83 ребенка с синдромом Леннокса-Гасто (10 пациентов в возрасте от 1 до 2 лет, 14 - в возрасте от 2 до 4 лет, 14 - в возрасте 4 до 8 лет, 21 - в возрасте от 8 до 12 лет и 24 пациента в возрасте от 12 до 18 лет) показал, что при расчете дозы руфинамида в мг на кг массы тела у пациентов в возрасте от 1 до 4 лет, экспозиция у них сопоставима таковой у пациентов в возрасте старше 4 лет, эффективность препарата у которых была доказана.

Исследования руфинамида у новорожденных, младенцев и детей в возрасте до 1 года не проводились.

Механизм действия

Руфинамид модулирует активность натриевых каналов, пролонгируя их неактивное состояние. Руфинамид активен в различных животных моделях эпилепсии.

Фармако-терапевтическая группа

Противоэпилептическое средство, производное карбоксамида

Передозировка

При острой передозировке может быть показано промывание желудка или искусственное вызывание рвоты. Специфического антидота не существует. Рекомендована симптоматическая терапия, в том числе гемодиализ (см. подраздел «Фармакокинетика» раздела «Фармакологические свойства»).

При многократном приеме суточной дозы до 7200 мг значимых симптомов передозировки не зарегистрировано.

Противопоказания

Гиперчувствительность к компонентам препарата и производным триазола.

Детский возраст до 1 года (исследования руфинамида у новорожденных, младенцев и детей в возрасте до 1 года не проводились).

Тяжелая печеночная недостаточность (исследования руфинамида у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились).

Период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (см. раздел «Особые указания»).

Меры предосторожности

Пациенты с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести (см. раздел «Особые указания»).

Особые указания

Эпилептический статус

Случаи эпилептического статуса наблюдались во время клинических исследований руфинамида, тогда как в группе плацебо они отсутствовали. Эти явления привели к отмене терапии руфинамидом в 20 % случаев. Если у пациентов развиваются новые типы эпилептических приступов и/или увеличивается частота эпилептических статусов, отличная от исходного состояния пациента до начала лечения руфинамидом, то следует вновь оценить соотношение пользы и риска терапии.

Отмена руфинамида

Руфинамид следует отменять постепенно для снижения возможности развития эпилептических приступов отмены. В ходе клинических исследований при отмене терапии руфинамидом дозу препарата понижали примерно на 25 % каждые 2 дня. Недостаточно данных об отмене сопутствующих противоэпилептических лекарственных препаратов, если контроль над приступами был достигнут только на фоне дополнительной терапии руфинамидом.

Реакции со стороны центральной нервной системы

Терапия руфинамидом сопровождалась развитием головокружения, сонливости, атаксии и нарушением походки, которые могли повысить частоту случайных падений (см. раздел «Побочное действие»). Пациенты и ухаживающие за ними люди должны проявлять осторожность пока не ознакомятся с потенциальными эффектами этого лекарственного препарата.

Реакции гиперчувствительности

Терапия руфинамидом сопровождалась развитием тяжелого синдрома гиперчувствительности к противоэпилептическим лекарственным препаратам, включая DRESS-синдром (лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями) и синдром Стивенса-Джонсона. Признаки и симптомы этого заболевания разнообразны; однако обычно, у пациентов развивается лихорадка и сыпь, сопровождающиеся вовлечением других органов и систем. Другие проявления включали лимфаденопатию, отклонения от нормы показателей функциональных «печеночных» тестов и гематурию. В связи с вариабельностью клинических проявлений этого синдрома, могут появляться признаки и симптомы поражения других органов и систем, не указанные в этой инструкции. Синдром гиперчувствительности к противоэпилептическим препаратам развивался в тесной временной связи с началом терапии руфинамидом и у детей. При подозрении на развитие этой реакции необходимо прекратить прием руфинамида и начать альтернативную терапию. За всеми пациентами, у которых во время приема руфинамида появилась сыпь, следует вести тщательное наблюдение.

Укорочение QT интервала

В исследовании влияния руфинамида на интервал QT отмечено укорочение QTc интервала пропорционально концентрации препарата. Хотя лежащий в основе этого явления механизм и значимость этих данных для безопасности пациентов не известны, врачи должны опираться на клинический опыт при решении вопроса о назначении руфинамида пациентам с риском дополнительного укорочения интервала QTc (например, пациентам с врожденным синдромом короткого интервала QT или пациентам с таким синдромом в семейном анамнезе).

Лактоза

Иновелон® содержит в своем составе лактозу, поэтому пациенты с редкими наследственными заболеваниями: непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция не должны применять этот препарат.

Суицидальное мышление

Суицидальное мышление и поведение отмечены у пациентов, принимавших противоэпилептические препараты по нескольким показаниям. Мета-анализ данных рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических лекарственных препаратов также показал наличие небольшого повышения риска суицидального мышления и поведения. Механизм этого явления не известен, и имеющиеся данные не исключают возможности повышения риска суицидального мышления при применении препарата Иновелон®.

Необходимо наблюдать за пациентами на предмет появления суицидальных мыслей и поведения, а также предусмотреть соответствующее лечение. Пациентам (и ухаживающим за ними лицам) следует рекомендовать обратиться за врачебной помощью при появлении суицидальных мыслей и поведения.

Взаимодействие

Возможное влияние других лекарственных средств на руфинамид

Другие ПЭП

Совместное применение руфинамида с известными фермент-индуцирующими ПЭП не сопровождается клинически значимым влиянием на концентрацию руфинамида.

У пациентов, получающих терапию препаратом Иновелон® и начавших прием вальпроевой кислоты, может существенно повыситься концентрация руфинамида в плазме крови. Наиболее заметное повышение концентрации наблюдалось у пациентов с низкой массой тела (<30 кг). Поэтому следует рассмотреть возможность уменьшения дозы препарата Иновелон® у пациентов с массой тела менее 30 кг, которые начинают прием вальпроевой кислоты (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Добавление или отмена этих лекарственных препаратов или изменение их дозы на фоне терапии руфинамидом может потребовать коррекции дозы руфинамида (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Не наблюдалось значительных изменений концентрации руфинамида на фоне совместного применения с ламотриджином, топираматом или бензодиазепинами.

Возможное влияние руфинамида на другие лекарственные средства

Другие ПЭП

Фармакокинетические взаимодействия между руфинамидом и другими ПЭП оценивали у пациентов с эпилепсией с помощью моделирования популяционной фармакокинетики. Руфинамид не оказывал клинически значимого влияния на равновесные концентрации карбамазепина, ламотриджина, фенобарбитала, топирамата, фенитоина или вальпроевой кислоты.

Пероральные контрацептивы

При одновременном применении руфинамида в дозе 800 мг два раза в сутки и комбинированного перорального контрацептива (этинилэстрадиол 35 мкг и норэтистерон 1 мг) в течение 14 дней, значения AUC0-24 этинилэстрадиола и норэтистерона снижались, в среднем, на 22 % и на 14 %, соответственно. Исследования с другими пероральными или имплантируемыми контрацептивами не проводились. Женщины репродуктивного возраста, принимающие гормональные контрацептивы, должны применять дополнительный безопасный и эффективный метод контрацепции (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Изоферменты цитохрома Р450

Руфинамид метаболизируется путем гидролиза, поэтому изоферменты цитохрома Р450 не принимают значительного участия в процессе метаболизма препарата. Более того, руфинамид не ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450 (см. подраздел «Фармакокинетика» раздела «Фармакологические свойства»). Таким образом, клинически значимые взаимодействия, опосредованные ингибированием изоферментов цитохрома Р450 руфинамидом, маловероятны. Руфинамид индуцирует изофермент CYP3A4 и, поэтому, может снижать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются с помощью этого изофермента. Интенсивность этого эффекта - слабая или умеренная. Средняя активность изофермента CYP3A4, определяемая по клиренсу триазолама, увеличивалась на 55 % после 11 дней применения руфинамида в дозе 400 мг два раза в сутки. Экспозиция триазолама понижалась на 36 %. Более высокие дозы руфинамида могут приводить к более выраженной индукции. Руфинамид может снижать экспозицию субстратов других изоферментов цитохрома Р450 или транспортных белков, например, Р-гликопротеина.

Рекомендуется вести тщательное наблюдение за пациентами, принимающими вещества, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, в течение двух недель от начала или после завершения терапии руфинамидом или после любого значимого изменения дозировки.

Может потребоваться коррекция дозы препарата сопутствующей терапии. Следует также использовать эти рекомендации, если руфинамид применяется одновременно с препаратами с узким терапевтическим диапазоном, такими как варфарин и дигоксин.

Исследование взаимодействия, проведенное на здоровых добровольцах, не выявило влияния руфинамида в дозе 400 мг 2 раза в сутки на параметры фармакокинетики оланзапина, субстрата изофермента CYP1А2.

Отсутствуют данные о взаимодействии руфинамида с алкоголем.

Управление транспортными средствами и механизмами

Иновелон® может вызывать головокружение, сонливость и нечеткость зрительного восприятия. В зависимости от индивидуальной чувствительности руфинамид может оказать от незначительного до существенного влияния на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при выполнении действий, требующих концентрации внимания, например, при управлении автомобилем или работе с механизмами.

Условия хранения

При температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.