соликса-ксантис в Москве

Действующее вещество

Солифенацин

Показания к применению

Симптоматическое лечение недержания мочи, учащенного мочеиспускания и ургентных позывов к мочеиспусканию у пациентов с синдромом гиперактивного мочевого пузыря.

Фармакологические свойства

Механизм действия

Солифенацин - это специфический конкурентный антагонист мускариновых рецепторов.

Мочевой пузырь иннервируется парасимпатическими холинэргическими нервами. Ацетилхолин воздействует на мускариновые рецепторы (преимущественно М3) и вызывает сокращение детрузора.

Фармакологические исследования, проводившиеся in vitro и in vivo, показали, что солифенацин является специфическим конкурентным ингибитором мускариновых рецепторов подтипа М3.

Также было установлено, что солифенацин имеет низкое сродство или отсутствие такового к различным другим рецепторам и ионным каналам.

Фармакодинамика

Эффективность солифенацина в дозах 5 мг и 10 мг, изученная в нескольких двойных слепых, рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях на мужчинах и женщинах с синдромом гиперактивного мочевого пузыря, наблюдалась уже в течение первой недели лечения и стабилизировалась на протяжении последующих 12 недель лечения.

Долгосрочное открытое клиническое исследование показало, что эффективность сохраняется, как минимум, на протяжении 12 месяцев. Через 12 недель применения приблизительно 50% пациентов, страдавших от недержания мочи до лечения, перестали испытывать недержание мочи, и 35% пациентов достигли урежения частоты мочеиспусканий меньше 8 в сутки. Лечение симптомов гиперактивного мочевого пузыря (ГМП) приводило к значимым улучшениям показателей качества жизни.

Максимальный эффект солифенацина может быть выявлен через 4 недели.

Фармакокинетика

Абсорбция: максимальная концентрация в плазме (С_mах) достигается через 3-8 часов. Время достижения максимальной концентрации (T_max) не зависит от дозы. С_max и площадь под кривой (AUC) зависимости концентрации от времени увеличиваются пропорционально повышению дозы от 5 до 40 мг. Абсолютная биодоступность - 90%. Прием пищи не влияет на С_max и AUC солифенацина.

Распределение: объем распределения солифенацина после внутривенного введения составляет примерно 600 л. Солифенацин в значительной степени (около 98%) связывается с белками плазмы крови, преимущественно с α₁-кислым гликопротеином.

Метаболизм: солифенацин активно метаболизируется печенью, преимущественно изоферментом CYP3A4. Однако существуют альтернативные метаболические пути, посредством которых может осуществляться метаболизм солифенацина. Системный клиренс солифенацина составляет около 9,5 л/час, а конечный период полувыведения равен 45-68 часам. После приема препарата внутрь в плазме помимо солифенацина были идентифицированы следующие метаболиты: один фармакологически активный (4R-гидроксисолифенацин) и три неактивных (N-глюкуронид, N-оксид и 4R-гидрокси-N-оксид солифенацина).

Выведение: после однократного введения 10 мг ¹⁴С-меченого солифенацина спустя 26 дней около 70% радиоактивности было обнаружено в моче и 23% в фекалиях. В моче примерно 11% радиоактивности обнаружено в виде неизмененного активного вещества, около 18% в виде N-оксидного метаболита, 9% в виде 4R-гидрокси-N-оксидного метаболита и 8% в виде 4R-гидрокси метаболита (активный метаболит).

Линейность (нелинейность): фармакокинетика солифенацина линейна в терапевтическом диапазоне доз.

Особенности фармакокинетики у отдельных категорий пациентов

Половая принадлежность

Фармакокинетика солифенацина не зависит от пола пациента.

Расовая принадлежность

Расовая принадлежность не влияет на фармакокинетику солифенацина.

Почечная недостаточность

AUC и С_mах солифенацина у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести незначительно отличаются от соответствующих показателей у здоровых добровольцев.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина < 30 мл/мин) экспозиция солифенацина значительно выше - увеличение С_mах составляет около 30%, AUC - более 100% и T_1/2 - более 60%. Отмечена статистически значимая взаимосвязь между клиренсом креатинина и клиренсом солифенацина.

Фармакокинетика у пациентов, подвергающихся гемодиализу, не изучалась.

Печеночная недостаточность

У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (стадия В по классификации Чайлд-Пью) величина С_mах не меняется, AUC увеличивается на 60%, T_1/2 увеличивается вдвое.

Фармакокинетика у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (стадия С по классификации Чайлд-Пью) не определялась.

Лица пожилого возраста

Нет необходимости корректировать дозу в зависимости от возраста пациента. Исследования показали, что экспозиция солифенацина (5 и 10 мг), выраженная в виде AUC, была сходной у здоровых пожилых добровольцев (от 65 до 80 лет) и у здоровых молодых добровольцев (до 55 лет).

Средняя скорость абсорбции, выраженная в виде T_max , была несколько ниже, а конечный период полувыведения примерно на 20% длиннее у пожилых людей. Эти незначительные различия не являются клинически значимыми.

Дети

Фармакокинетика солифенацина не определялась у детей и подростков.

Фармако-терапевтическая группа

Средства, применяемые в урологии; другие средства для лечения учащенного мочеиспускания и недержания мочи

Передозировка

Симптомы

Передозировка солифенацином может привести к тяжелым антихолинергическим эффектам. Известен случай передозировки, при котором пациент случайно принял 280 мг солифенацина в течение пяти часов, что вызвало изменения в психическом статусе, которые не требовали госпитализации.

Лечение

В случаях передозировки следует назначить активированный уголь, промывание желудка эффективно в течение часа, но не следует вызывать рвоту.

Как и в случаях передозировки других антихолинергических средств, симптомы следует лечить следующим образом:

• При тяжелых антихолинергических эффектах центрального действия (галлюцинации, выраженная возбудимость) - физостигмин или карбахол.
• При судорогах или выраженной возбудимости - бензодиазепины.
• При дыхательной недостаточности - искусственное дыхание.
• При тахикардии - бета-блокаторы.
• При острой задержке мочи - катетеризация.
• При мидриазе - закапывать в глаза пилокарпин и/или поместить пациента в темное помещение.

Как и в случае передозировки других антихолинергических препаратов, особое внимание следует уделять пациентам с установленным риском удлинения интервала QT (т. е. при гипокалиемии, брадикардии и при одновременном приеме препаратов, вызывающих удлинения интервала QT) и пациентам с ранее выявленными сердечными заболеваниями (ишемия миокарда, аритмии, застойная сердечная недостаточность).

Противопоказания

• Гиперчувствительность к действующему веществу и/или любому из вспомогательных веществ;
• задержка мочеиспускания;
• тяжелые желудочно-кишечные заболевания (включая токсический мегаколон);
• миастения gravis;
• закрытоугольная глаукома;
• проведение гемодиализа;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• тяжелая почечная недостаточность или печеночная недостаточность средней степени тяжести при одновременном лечении сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как кетоконазол (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
• период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»);
• возраст до 18 лет;
• наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы лопарей или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Меры предосторожности

Прежде чем начать лечение солифенацином, следует установить, нет ли других причин нарушения мочеиспускания (сердечная недостаточность или заболевания почек). Если выявлена инфекция мочевыводящих путей, следует начать соответствующее антибактериальное лечение.

Солифенацин должен применяться с осторожностью у пациентов:

• с клинически значимой обструкцией выходного отверстия мочевого пузыря, ведущей к риску развития задержки мочи;
• с желудочно-кишечными заболеваниями с обструкцией;
• с риском пониженной моторики желудочно-кишечного тракта;
• с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина < 30 мл в минуту) и печеночной недостаточностью средней степени тяжести (стадия В по классификации Чайлд-Пью); дозы для этих пациентов не должны превышать 5 мг;
• одновременно принимающим сильный ингибитор изофермента CYP3A4, например, кетоконазол;
• с грыжей пищеводного отверстия диафрагмы, гастроэзофагеальным рефлюксом или пациентам, одновременно принимающим лекарственные препараты (например, бисфосфонаты), которые могут вызвать или усилить эзофагит;
• с вегетативной нейропатией;
• у женщин в период беременности (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Особые указания

У пациентов с такими факторами риска, как существующее удлинение интервала QT и гипокалиемия, наблюдались удлинение интервала QT и желудочковая тахикардия по типу «пируэт».

Эффективность и безопасность препарата не изучена у пациентов с нейрогенной гиперактивностью детрузора мочевого пузыря.

Сообщалось о нескольких случаях ангионевротического отека с обструкцией дыхательных путей у пациентов, принимающих солифенацин. Поэтому, при возникновении ангионевротического отека, должен быть прекращен прием солифенацина и приняты соответствующие меры.

Сообщалось о нескольких случаях анафилактических реакций у пациентов, принимающих солифенацин. Поэтому, при возникновении анафилактической реакции, должен быть прекращен прием солифенацина и приняты соответствующие меры.

Взаимодействие

Фармакологическое взаимодействие

Сопутствующее лечение лекарственными средствами с антихолинергическими свойствами может привести к более выраженному фармакологическому действию и нежелательным реакциям. После прекращения приема солифенацина следует сделать примерно недельный перерыв, прежде чем начинать лечение другим антихолинергическим препаратом.

Фармакологическое действие может быть снижено при одновременном приеме агонистов холинергических рецепторов.

Солифенацин может снизить действие лекарственных препаратов, стимулирующих моторику желудочно-кишечного тракта, например - метоклопрамида и цизаприда.

Фармакокинетическое взаимодействие

Исследования in vitro показали, что в терапевтических концентрациях солифенацин не ингибирует изоферменты CYP1A1/2, 2С9, 2С19, 2D6 или 3А4, выделенные из микросом печени человека. Поэтому маловероятно, что солифенацин изменит клиренс лекарственных средств, метаболизируемых этими CYP-ферментами.

Воздействие других лекарственных средств на фармакокинетику солифенацина

Солифенацин метаболизируется изоферментом CYP3A4. Одновременное введение кетоконазола (200 мг в сутки), сильного ингибитора изофермента CYP3A4, вызывало двукратное увеличение AUC зависимости концентрации от времени солифенацина, а в дозе 400 мг/сутки - трехкратное увеличение. Поэтому максимальная доза солифенацина не должна превышать 5 мг, если пациент одновременно принимает кетоконазол или терапевтические дозы других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 (таких, как ритонавир, нелфинавир, итраконазол).

Совместное применение солифенацина и сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 противопоказано у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени или печеночной недостаточностью средней степени тяжести (стадия В по классификации Чайлд-Пью).

Не изучались явления индукции ферментов на фармакокинетику солифенацина и его метаболитов, а также влияние высокоафинных субстратов изофермента CYP3A4 на действие солифенацина.

Поскольку солифенацин метаболизируется изоферментом CYP3A4, возможны фармакокинетические взаимодействия с другими субстратами изофермента CYP3A4 с более высоким сродством (верапамил, дилтиазем) и с индукторами изофермента CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, карбамазепин).

Влияние солифенацина на фармакокинетику других лекарственных средств

Пероральные контрацептивы: не выявлено фармакокинетического взаимодействия солифенацина и комбинированных пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол + левоноргестрел).

Варфарин: прием солифенацина не вызывал изменений фармакокинетики R-варфарина или S-варфарина или их влияния на протромбиновое время.

Дигоксин: прием солифенацина не оказывал влияния на фармакокинетику дигоксина.

Управление транспортными средствами и механизмами

Солифенацин, подобно другим антихолинергическим препаратам, может вызывать нечеткость зрительного восприятия, а также (редко) сонливость и чувство усталости, что может отрицательно сказаться на способности управлять автомобилем и работать с механизмами.

Условия хранения

При температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!