фрагмин в Нижнем Новгороде

Действующее вещество

Далтепарин натрия

Показания к применению

Препарат Фрагмин применяется для лечения взрослых пациентов в возрасте от 18 лет по следующим показаниям:

- лечение острого тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии;

- профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа или гемофильтрации у пациентов с острой или хронической почечной недостаточностью;

- профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах;

- профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с терапевтическим заболеванием в острой фазе и ограниченной подвижностью (в том числе при состояниях, требующих постельного режима);

- нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без подъема сегмента ST на электрокардиограмме (ЭКГ);

- длительное лечение (до 6 месяцев) с целью предотвращения рецидива венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов со злокачественными новообразованиями.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Далтепарин натрия через антитромбин плазмы ингибирует активность фактора свертываемости крови Ха и тромбина. Противосвертывающий эффект далтепарина натрия обусловлен в первую очередь ингибированием фактора свертываемости крови Ха; на время свертывания крови препарат влияет незначительно. По сравнению с гепарином далтепарин натрия оказывает слабое действие на адгезию тромбоцитов и, таким образом, оказывает меньшее влияние на первичный гемостаз.

Клиническая эффективность и безопасность

В крупном международном рандомизированном контролируемом многоцентровом исследовании PROTECT (PROphylaxis for ThromboEmbolism in Critical Care Trial - Профилактика тромбоэмболии в исследовании клинического лечения) тромбопрофилактический эффект далтепарина в дозе 5000 МЕ один раз в сутки сравнивали с эффектом нефракционированного гепарина (НФГ) в дозе 5000 МЕ два раза в сутки у 3746 критически больных пациентов с медицинскими заболеваниями (76 %) и после хирургических вмешательств, находившихся в отделениях интенсивной терапии (ОИТ) в течение по меньшей мере 3 дней. Первичным исходом был проксимальный тромбоз глубоких вен (ТГВ) ноги, определяемый с помощью периодического компрессионного ультразвукового исследования. Приблизительно 90 % пациентов нуждались в механической вентиляции. Лечение исследуемым препаратом допускалось в течение пребывания в ОИТ не более 90 дней. Медианная длительность применения исследуемого препарата в обеих группах составила 7 дней (межквартильный диапазон от 4 до 12). Проводилась заслепленная экспертная оценка тромботических явлений и кровотечений. Значимые различия в проксимальном ТГВ ноги между двумя группами отсутствовали (5,1 % в группе далтепарина и 5,8 % в группе НФГ, отношение рисков 0,92; 95 % ДИ от 0,68 до 1,23; p = 0,57).

При применении далтепарина наблюдалось значительное, 49 %, снижение риска для вторичной конечной точки - тромбоэмболии легочной артерии (абсолютная разность 1,0 %; 95 % ДИ от 0,30 до 0,88; p = 0,01).

Значительных различий между двумя группами в скорости крупного кровотечения (отношение рисков 1,00; 95 % ДИ от 0,75 до 1,34; P = 0,98) или смерти в стационаре (отношение рисков 0,92; 95 % ДИ от 0,80 до 1,05; p = 0,21) не было.

Исследование Parrot (A6301091): открытое исследование фазы 3b у взрослых пациентов в возрасте от 18 до 85 лет, которое допускало гибкое дозирование путем снижения/увеличения дозы далтепарина натрия от 500 ME до 1000 ME после стандартной болюсной инъекции 5000 ME, по оптимизации лечения для предотвращения свертывания крови в экстракорпоральной системе во время процедур гемодиализа у пациентов с хронической почечной недостаточностью.

Ранее пациенты получали лечение нефракционированным или низкомолекулярным гепарином и имели последнюю стадию почечной недостаточности, требующую 3 или 4 сеанса гемодиализа, состоящего из 4-х часов в неделю или менее каждый.

Таблица 1. Демографические характеристики пациентов и дизайн исследования

Средняя доля успешных сеансов гемодиализа (успешный сеанс гемодиализа определялся как сеанс, который был завершен согласно плану без необходимости его преждевременного прекращения по причине свертывания крови в гемодиализном контуре) составила 99,9 % (2774 из 2776 доступных для оценки сеансов гемодиализа; 50 сеансов гемодиализа были исключены из анализа, поскольку эффект далтепарина натрия было невозможно оценить), при этом 95 % ДИ составил от 99,7 % до 100,0 %. Ни один из сеансов гемодиализа не был прерван досрочно по причине явления, связанного с безопасностью, в виде кровотечения. Среди пациентов, которые завершили по меньшей мере один сеанс гемодиализа, доза далтепарина была откорректирована у 79 (52,3 %) пациентов, и 72 (47,7 %) пациента получили стандартную фиксированную дозу 5000 МЕ на сеанс гемодиализа во все сеансы гемодиализа.

Признаков биоаккумуляции уровней анти-Xa в сыворотке крови не наблюдалось. Только у 2 пациентов значение уровня анти-Xa до сеанса гемодиализа было выше порогового значения < 0,4 МЕ/мл на 10-м сеансе гемодиализа, но оно вернулось к нормальной величине на 20-м сеансе гемодиализа.

Результаты данного исследования показывают, что гибкий режим дозирования далтепарина натрия, вводимого в артериальную часть экстракорпоральной системы во время сеансов гемодиализа длительностью до 4-х часов у пациентов с хронической почечной недостаточностью и без других известных рисков кровотечения, является эффективным и хорошо переносится, и что гибкий режим дозирования подходит для устранения потенциальных ограничений фиксированного режима введения препарата (5000 ME).

В целом, регулируемый режим дозирования далтепарина натрия позволил безопасно, с клиническим преимуществом по сравнению с фиксированным режимом дозирования, проводить процедуру гемодиализа.

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения далтепарина натрия у детей не установлена. При применении далтепарина у пациентов этой категории необходим мониторинг анти-Xa активности.

Прогнозируемость антикоагулянтного эффекта при подборе дозы у детей, скорректированной по массе тела, по-видимому, ниже, чем у взрослых, предположительно за счет изменения связывания препарата с белками плазмы.

Фармакокинетика

Период полувыведения после внутривенного введения препарата - 2 часа, после подкожного введения - 3 - 5 часов. Биодоступность после подкожного введения составляет примерно 90 %; фармакокинетические параметры не зависят от дозы.

У пациентов с уремией период полувыведения препарата увеличивается. Далтепарин натрия выводится главным образом через почки, однако биологическая активность фрагментов, выводящихся почками, недостаточно изучена. В моче определяется менее 5 % анти-Ха активности. Клиренс анти-Ха активности далтепарина из плазмы после однократного внутривенного введения препарата в виде болюса в дозе 30 и 120 МЕ (анти-Ха)/кг составил в среднем 24,6 ± 5,4 и 15,6 ± 2,4 мл/ч/кг соответственно, а период полувыведения - 1,47 ± 0,3 и 2,5 ± 0,3 ч.

Особые группы

У пациентов с хронической почечной недостаточностью, нуждающихся в гемодиализе, период полувыведения анти-Ха активности после однократного внутривенного введения далтепарина в дозе 5000 МЕ составил 5,7 ± 2,0 ч и был значительно выше, чем у здоровых добровольцев. Соответственно, у таких пациентов можно ожидать более выраженной кумуляции препарата.

Применение у детей

Грудные дети в возрасте до 2 - 3 месяцев или с массой тела ниже 5 кг нуждаются в больших дозах низкомолекулярного гепарина на килограмм массы тела, вероятно вследствие большего объема распределения у них. Другими объяснениями необходимости применения более высоких доз низкомолекулярного гепарина на килограмм массы тела у маленьких детей могут быть отличающаяся фармакокинетика гепарина и/или более низкое проявление антикоагулянтного действия гепарина у детей из-за сниженной концентрации антитромбина в плазме крови.

Фармако-терапевтическая группа

Антитромботические средства; группа гепарина

Передозировка

Симптомы

Чрезмерная доза препарата Фрагмин® может приводить к геморрагическим осложнениям. Следует учитывать, что снижение артериального давления и снижение гематокрита могут свидетельствовать о скрытом кровотечении. В случае возникновения кровотечения применение далтепарина натрия следует приостановить для оценки тяжести кровотечения и риска развития тромбов.

Лечение

Антикоагулянтный эффект препарата Фрагмин® можно устранить введением протамина сульфата. Однако протамин обладает ингибирующим действием на первичный гемостаз, в связи с этим его можно применять только в экстренных случаях. 1 мг протамина сульфата частично нейтрализует действие 100 МЕ (анти-Ха) далтепарина натрия (несмотря на то, что отмечается полная нейтрализация индуцированного увеличения времени свертывания крови, от 25 до 50 % анти-Ха-активности далтепарина натрия все же сохраняется).

Противопоказания

- Повышенная чувствительность к далтепарину натрия или к другим низкомолекулярным гепаринам или к гепарину натрия;

- установленная гепарин-индуцированная иммунная тромбоцитопения (тип II) в анамнезе или подозрение на ее наличие;

- кровотечение (клинически значимое, например, из органов желудочно-кишечного тракта на фоне язвенной болезни желудка и/или двенадцатиперстной кишки, внутричерепные кровоизлияния);

- выраженные нарушения системы свертывания крови;

- острый или подострый инфекционный эндокардит;

- недавние травмы или оперативные вмешательства на органах центральной нервной системы, органах зрения и/или слуха;

- у пациентов, получающих терапию препаратом Фрагмин® в лечебных дозах (например, для лечения острого тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ) нельзя использовать локальную и/или регионарную анестезию при плановых хирургических вмешательствах.

Меры предосторожности

- Ранний послеоперационный период

- тромбоцитопения

- нарушения функций тромбоцитов

- тяжелая печеночная или почечная недостаточность

- неконтролируемая артериальная гипертензия

- гипертоническая или диабетическая ретинопатия.

Особые указания

Препарат Фрагмин® нельзя вводить внутримышечно!

В связи с риском гематомы следует избегать внутримышечного введения других лекарственных препаратов, если доза далтепарина натрия за 24 часа превышает 5000 МЕ. При проведении нейроаксиальной анестезии (эпидуральной/спинальной анестезии) или при выполнении спинномозговой пункции у пациентов, которые получают терапию антикоагулянтами, или у которых планируется проводить антикоагулянтную терапию с применением низкомолекулярных гепаринов или гепариноидов для профилактики тромбоэмболических осложнений, существует повышенный риск развития эпидуральной или спинальной гематомы, что в свою очередь может привести к длительному или постоянному параличу. Риск подобных осложнений повышается при использовании постоянных эпидуральных катетеров для введения анальгетиков или при одновременном применении лекарственных средств, воздействующих на гемостаз, таких как НПВП, ингибиторы функций тромбоцитов и другие антикоагулянты. Риск также возрастает при травмах и при повторных эпидуральных или люмбальных пункциях. В таких случаях пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для своевременного выявления патологических неврологических симптомов. При выявлении неврологической патологии показано неотложное вмешательство (декомпрессия спинного мозга).

Установку или извлечение эпидурального или спинального катетера следует проводить через 10-12 часов после последнего приема далтепарина натрия при профилактике венозных тромбоэмболических осложнений; у лиц, получающих более высокие терапевтические дозы далтепарина натрия (100 - 120 М1Е/кг через каждые 12 часов или 200 МЕ/кг один раз в сутки), этот интервал должен составлять как минимум 24 часа. Необходимо обеспечивать исключительно тщательное периодическое наблюдение за состоянием пациента с целью выявления каких-либо симптомов и признаков неврологических нарушений (например, онемения или слабости в ногах, дисфункции кишечника или мочевого пузыря).

Отсутствуют клинические данные о применении препарата Фрагмин® у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии, у которых также отмечались нарушения кровообращения, артериальная гипотензия или шок.

Рекомендуется проводить контроль числа тромбоцитов у пациентов до начала терапии препаратом Фрагмин®, а затем регулярно в течение всего периода лечения. Особого внимания требуют пациенты, у которых при лечении препаратом Фрагмин® отмечается быстрое развитие тромбоцитопении, или же тромбоцитопения с числом тромбоцитов менее 100000/мкл. В таких случаях рекомендуется провести тест in vitro на антитромбоцитарные антитела в присутствии гепарина или низкомолекулярных гепаринов. Если результат этого теста in vitro оказывается положительным или сомнительным, или тестирование вообще не было произведено, то лечение препаратом Фрагмин® следует прекратить (см. раздел "Противопоказания").

Препарат Фрагмин® вызывает лишь временное удлинение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и тромбинового времени. Соответственно увеличение дозы препарата с целью удлинения АЧТВ может привести к передозировке и развитию кровотечения. Удлинение АЧТВ следует рассматривать только как признак передозировки препарата Фрагмин®.

Для оценки противосвертывающей активности препарата Фрагмин® методом выбора является определение анти-Xa-активности хромогенным методом. В данном случае не следует использовать тесты для определения АЧТВ и тромбинового времени, поскольку эти тесты относительно нечувствительны к активности далтепарина натрия. Повышение дозы препарата Фрагмин® с целью увеличения АЧТВ может привести к возникновению кровотечения (см. раздел "Передозировка").

В проведении мониторинга противосвертывающей активности препарата Фрагмин® обычно нет необходимости, однако он может понадобиться при лечении особых групп пациентов: детей, пациентов с почечной недостаточностью, пациентов с низкой массой тела или с ожирением, беременных женщин, а также пациентов с повышенным риском развития кровотечения или рецидива тромбоэмболии.

Как и в случае со всеми антикоагулянтами, при приеме далтепарина натрия существует риск системного кровотечения. Следует проявлять осторожность при лечении высокими дозами далтепарина натрия пациентов после хирургических вмешательств. После начала лечения необходимо постоянно отслеживать возможное развитие кровотечения у пациента путем регулярного физикального обследования пациента, тщательного исследования раневого отделяемого и периодического определения уровней гемоглобина и анти-Xa активности.

Забор образцов крови для анализа активности препарата Фрагмин® следует производить в период, когда достигается максимальная концентрация препарата в плазме крови (через 3-4 часа после подкожной инъекции).

Препарат Фрагмин®, как и другие низкомолекулярные гепарины, может подавлять надпочечниковую секрецию альдостерона, приводя к гиперкалиемии, в особенности у пациентов с сахарным диабетом II типа, хронической почечной недостаточностью, метаболическим ацидозом, повышенной концентрацией калия в крови или применяющих калийсберегающие препараты. Необходим контроль калия в крови у пациентов, относящихся к группам риска.

Единицы действия препарата Фрагмин®, нефракционированного гепарина, других низкомолекулярных гепаринов и синтетических полисахаридов не являются равноценными, поэтому при необходимости замены одного препарата другим требуется производить корректировку дозы.

Известно, что длительная терапия гепарином связана с риском развития остеопороза. Хотя подобный эффект не наблюдался при применении препарата Фрагмин®, риск развития остеопороза исключать нельзя.

У пациентов с тяжелой острой или хронической почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) введение далтепарина натрия в профилактической дозе 5000 МЕ один раз в сутки не приводит к избыточной антикоагуляции ввиду отсутствия биоаккумуляции и, следовательно, не повышает риск кровотечений.

Оценить эффективность и безопасность применения препарата Фрагмин® для профилактики тромбоза искусственных клапанов сердца невозможно, поэтому применять препарат Фрагмин® с такой целью не рекомендуется.

У пациентов с тяжелым нарушением функции печени необходимо снижение дозы препарата Фрагмин®, а также регулярное мониторирование анти-Ха-активности.

У пациентов, находящихся на гемодиализе, обычно требуется незначительная корректировка дозы препарата Фрагмин®, а также мониторирование анти-Ха-активности. У пациентов, получающих далтепарин и находящихся на хроническом гемодиализе, коррекция дозы и, как следствие, контроль уровней анти-Xa в крови требуется реже. У пациентов, проходящих сеанс гемодиализа в экстренном порядке, реакция может быть более нестабильной, а терапевтический индекс более узким, и поэтому мониторинг уровней анти-Ха у них должен быть более тщательным.

Нет необходимости отменять препарат Фрагмин® у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и при наличии показаний к тромболитической терапии.

У пожилых пациентов (особенно у пациентов старше 80 лет) отмечается повышенный риск кровотечений при применении препарата Фрагмин® в терапевтических дозах. В связи с этим рекомендуется проводить тщательный мониторинг.

Высокие дозы препарата Фрагмин® (например, для лечения острого тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ) следует применять с особой осторожностью у пациентов в раннем послеоперационном периоде.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Фрагмин® у пациентов с повышенным риском развития кровотечений; к этой группе относятся пациенты с тромбоцитопенией, нарушениями функций тромбоцитов, тяжелой печеночной или почечной недостаточностью, неконтролируемой артериальной гипертензией, гипертонической или диабетической ретинопатией.

Взаимозаменяемость с другими антикоагулянтами

Биологическую активность различных низкомолекулярных гепаринов, нефракционированного гепарина или синтетических полисахаридов невозможно определить с помощью теста с простым сравнением доз различных препаратов. В связи с тем, что разные низкомолекулярные гепарины имеют разные свойства, их дозы требуют коррекции. Поэтому важно руководствоваться инструкцией по применению соответствующего препарата.

Вспомогательные вещества

Защитный колпачок иглы предварительно заполненных шприцев препарата Фрагмин® содержит латекс (натуральный каучук). Может вызывать тяжелые аллергические реакции. Препарат Фрагмин 7500 МЕ (анти-Ха)/0,3 мл содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на шприц, то есть по сути не содержит натрия. Пациенты, соблюдающие диету с ограничением потребления натрия, а также родители детей, которые соблюдают такую диету и получают Фрагмин®, должны быть проинформированы о том, что данный препарат практически не содержит натрия.

Данный лекарственный препарат можно дополнительно разводить растворами, содержащими натрий, при этом содержание натрия в этих растворах следует учитывать для расчета общего количества натрия, получаемого пациентом из всех источников.

Взаимодействие

При одновременном применении с препаратами, влияющими на гемостаз, такими как тромболитические средства (алтеплаза, стрептокиназа, урокиназа), непрямые антикоагулянты, антагонисты витамина К, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (ацетилсалициловая кислота, индометацин и др.), ингибиторы функции тромбоцитов или декстран, антикоагулянтное действие препарата Фрагмин^® может усиливаться (повышается риск кровотечения) (см. раздел "Способ применения и дозы"). Поскольку НПВП в терапевтических дозах снижают продукцию вазодилатирующих простагландинов и, таким образом, снижают почечный кровоток и почечную экскрецию, применять препарат Фрагмин^® одновременно с данной группой препаратов необходимо с особой осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью.

Однако в отсутствие конкретных противопоказаний пациентов с нестабильным заболеванием коронарной артерии (нестабильной стенокардией или Q-необразующим инфарктом миокарда) следует лечить низкими дозами ацетилсалициловой кислоты. Установлено, что гепарин взаимодействует с внутривенно вводимым нитроглицерином, пенициллином в высоких дозах, сульфинпиразоном, пробенецидом, а также этакриновой кислотой, цитостатиками, хинином, антигистаминными средствами, сердечными гликозидами, тетрациклиновыми антибиотиками, никотином при курении табака и аскорбиновой кислотой. В связи с этим, взаимодействие этих веществ с далтепарином также нельзя исключить.

Совместимость с растворами для внутривенного введения. Препарат Фрагмин® совместим с 0,9% раствором натрия хлорида (9 мг/мл) и раствором декстрозы (50 мг/мл).

Управление транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата Фрагмин® на способность управлять автомобилем или сложными механизмами систематически не оценивалось.

Условия хранения

При температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.